Samenvatting

Achtergrond

Na ibuprofen heeft diclofenac de laagste gastro-intestinale toxiciteit van alle klassieke niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAID’s) (1). De marketingstrategie van de coxibs is gericht op een lagere gastro-intestinale toxiciteit. Dit is echter niet eenduidig bewezen voor ernstige complicaties of voor langdurige behandelingen (2).

Bestudeerde populatie

In totaal werden 34 701 patiënten geïncludeerd, die een langetermijnbehandeling met anti-inflammatoire middelen nodig hadden: 24 913 (72%) met artrose (knie, heup, handen of wervelkolom) en 9 787 (28%) met reumatoïde artritis. Zij waren ≥50 jaar (gemiddelde leeftijd 63,2 jaar), 74% was vrouw en velen namen comedicatie: lage dosis aspirine (35%), corticosteroïden (15% en 16%). Zes à zeven procent van de deelnemers had een bovenste gastro-intestinaal incident in de voorgeschiedenis.

Onderzoeksopzet

Men voegde drie eerder gepubliceerde dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde multicenterstudies samen (3). In totaal kregen 17 412 patiënten etoricoxib éénmaal 60 tot 90 mg/dag en 70 289 patiënten diclofenac tweemaal 75 mg/dag. Het gelijktijdige gebruik van aspirine <100 mg/dag was toegelaten (33% van de deelnemers gedurende ≥75% van de studieduur), evenals zonodig preventief een protonpompinhibitor (PPI) (40% van de deelnemers gedurende ≥75% van de studieduur). De gemiddelde follow-up was 18 maanden (SD 11,8).

Uitkomstmeting

Primaire uitkomstmaat: cardiovasculair risico (4). Secundaire uitkomstmaten: combinatie van alle bovenste gastro-intestinale incidenten, complicaties en niet-gecompliceerde gebeurtenissen (definities gegeven). De analyse was volgens intention-to-treat met subgroepanalyses op basis van inname en regelmaat van inname van aspirine of een PPI.

Resultaten

De hazard ratio voor de uitkomsten bleef gelijk tijdens het verloop van de studie (zie tabel). In subgroepanalyses veranderde inname van aspirine of een PPI de resultaten voor de twee groepen niet.

* bloeding, perforatie, obstructie, klinisch relevant ulcus, gediagnosticeerd ulcus

** perforatie, obstructie, bloedend ulcus, significante bloeding

*** bloeding zonder complicatie, ulcus zonder complicatie.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat de incidentie van bovenste gastro-intestinale incidenten lager is met etoricoxib dan met diclofenac, maar dat het verschil berust op een reductie van het aantal niet-gecompliceerde incidenten en niet van het aantal ernstige gecompliceerde incidenten. Inname van een PPI of van aspirine verandert de resultaten niet.

Financiering

Merck & co financierde de studie en werkte samen met de stuurgroep het protocol uit, controleerde de studie en verzamelde en analyseerde de resultaten.

Belangenvermenging

Alle auteurs kregen beurzen van talrijke firma’s voor het bijwonen van congressen, voor consultancies of onderzoek. Enkele auteurs zijn werknemers bij de firma Merck.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Al eerder werden methodologische bemerkingen gemaakt bij deze studie (4), die eigenlijk de resultaten samenvoegt van drie studies met hetzelfde protocol. Deze vorm van pooling komt steeds vaker voor en stelt ons voor een probleem. Wie garandeert ons dat alle uitgevoerde studies met hetzelfde protocol werden verzameld en niet alleen studies met de gewenste resultaten? Diclofenac wordt toegediend in een vaste dosis van 150 mg/dag: dit is hoog, vooral bij langdurig gebruik. De dosis etoricoxib daarentegen varieert van 60 tot 90 mg per dag. In een correcte vergelijkende analyse zouden de twee doses van etoricoxib afzonderlijk in rekening gebracht moeten worden. De ‘bovenste gastro-intestinale incidenten’, die in deze publicatie worden gerapporteerd, zijn in feite enkel secundaire eindpunten. Hiervoor was de power van de studie niet berekend. Voor de subgroepanalyses zijn de significantiedrempels van de p-waarden niet aangepast. Dit alles draagt ertoe bij dat we de resultaten van deze studie als zuiver hypothetisch moeten beschouwen. Er is een hoog percentage deelnemers met een gastro-intestinaal risico, gedefinieerd als aanwezigheid van minstens één risicofactor (>65 jaar, voorgeschiedenis van een bovenste gastro-intestinaal incident, inname van aspirine of systemische corticosteroïden): 66% in de etoricoxib- en 67% in de diclofenacgroep. Van deze risicopatiënten, zowel in de etoricoxib- als in de diclofenacgroep, kreeg 46% een PPI gedurende 75% van de studieduur. Dat betekent tevens dat meer dan de helft van de risicogroep geen PPI kreeg. Dat is verbazingwekkend, zeker bij langdurige toediening van een niet-selectief NSAID. De incidentie van gastro-intestinale gebeurtenissen is echter lager (60%) dan in andere langetermijnstudies, zoals TARGET (5) en CLASS (6), terwijl de karakteristieken van de patiënten nagenoeg gelijk zijn. Misschien speelt het feit dat meer PPI’s werden gebruikt een rol?

Hoewel men niet randomiseerde in functie van aspirine- of PPI-inname, was in de twee groepen noch bij aanvang, noch tijdens het verloop van de studie het gebruik hiervan verschillend. De subgroepanalyses waren gebaseerd op het al dan niet gebruiken van een PPI, maar zonder een link te leggen tussen PPI-inname en het initiële risico. Hierdoor is het zeer moeilijk om de resultaten te interpreteren.

Interpretatie van de resultaten

In deze studie veroorzaakt etoricoxib, vaak geassocieerd met een PPI, niet minder gecompliceerde bovenste gastro-intestinale incidenten dan diclofenac, eveneens vaak geassocieerd met een PPI. Voor de uitkomst ‘alle bovenste gastro-intestinale incidenten’ lijkt er wel een voordeel te bestaan voor diclofenac: ARR 0,41% of NNT 244 (95% BI is niet gerapporteerd) over gemiddeld achttien maanden. In subgroepanalyses blijft het voordeel bestaan, onafhankelijk van het gebruik van een PPI. De betrouwbaarheidsintervallen zijn echter breed en wijzen erop dat de schatting van het effect niet erg nauwkeurig is.

Voor de coxibs is nog onvoldoende bewezen dat zij veiliger zijn dan niet-selectieve NSAID’s (7): ofwel ontbreekt de onderbouwing voor een klinisch effect (etoricoxib), ofwel is er enkel bewijs op korte termijn en zijn er twijfels over de veiligheid op lange termijn (celecoxib), ofwel is na één jaar behandeling het risico met een derde tot een kwart gereduceerd (lumiracoxib).

In de twee studies met risicopatiënten (>60 jaar en/of voorgeschiedenis van ulcus) (8), was de cumulatieve incidentie van endoscopisch vastgestelde ulcera 16,5% met coxibs en 17,1% met niet-selectieve NSAID’s en 6,8% met esomeprazol + niet-selectieve NSAID’s. Twee andere studies toonden aan dat bij patiënten met een voorgeschiedenis van ulcus, celecoxib niet inferieur is aan de combinatie van diclofenac en omeprazol (9,10) en evenmin aan de combinatie van lansoprazol en naproxen11. Een vergelijking met de resultaten van deze studie is riskant om twee redenen. Ten eerste zijn het subgroepanalyses met alle statistische beperkingen vandien en ten tweede is het initiële risico van ulcus (of complicatie) verschillend en gebeurt de toediening van een PPI niet uniform.

Het is ook bekend dat een (eventueel) voordeel van coxibs over niet-selectieve NSAID’s op vlak van gastro-intestinale ongewenste effecten verdwijnt bij gelijktijdig gebruik van aspirine (5,12). Met etoricoxib zou het voordeel wel blijven bestaan, ofschoon het verschil wel kleiner wordt en het voordeel niet geldt voor de gecompliceerde gastro-intestinale incidenten.

Besluit

In deze studie treden bij patiënten ≥50 jaar met reumatoïde artritis of artrose, minder bovenste gastro-intestinale incidenten op met etoricoxib dan met diclofenac. Deze reductie is echter uitsluitend te danken aan een vermindering van het aantal niet-gecompliceerde incidenten. Deze studie heeft veel methodologische en statistische beperkingen: conclusies gebaseerd op secundaire uitkomsten, verschillende doses van etoricoxib tegenover een vaste hoge dosis diclofenac, frequente toediening van een PPI zelfs onder etoricoxib. Het geringe voordeel van etoricoxib, dat bovendien geen nauwkeurige schatting is (NNT 244, maar een betrouwbaarheidsinterval ontbreekt), lijkt dus klinisch weinig relevant. Het eventuele voordeel moet afgewogen worden tegen de bekende cardiovasculaire (en andere) risico’s van de coxibs en enkele andere niet-selectieve NSAID’s.

1. Henry D, Lim LL, Garcia Rodriguez LA, et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312:1563-6.
2. van Driel M, Chevalier P, Janssens I. COX-2-selectieve NSAID's: evaluatie na vijf jaar. Minerva 2003;2(8):126-9.
3. Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al; MEDAL Steering Committee. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368:1771-81.
4. Chevalier P. Etoricoxib en diclofenac: identiek cardiovasculair risico? Minerva 2007;6(1):12-1.
5. Schnitzer T, Burmester GR, Mysler E, et al; TARGET Study Group. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised controlled trial. Lancet 2004;364:665-74.
6. Silverstein FR, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 2000;284:1247-55.
7. Het doelmatig gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire farmaca. Synthese van de beschikbare literatuur. Consensusvergadering RIZIV, 25 november 2004.
8. Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ, et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk     patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol 2006;101:701-10.
9. Chan FK, Hung LC, Suen BY, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
10. Chevalier P. Preventie van NSAID-gerelateerde ulcera: celecoxib is niet beter. Minerva 2003;2(8):124-5.
11. Lai KC, Chu KM, Hui WM, et al. Celecoxib compared with lansoprazole and naproxen to prevent gastrointestinal ulcer complications. Am J Med 2005;118:1271-8.
12. Singh G, Fort JG, Goldstein JL, et al; SUCCESS-I Investigators. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-I Study. Am J Med 2006;119:255-66.