Samenvatting

Achtergrond

Bij COPD wordt een bronchusverwijdende behandeling aanbevolen vanaf GOLD-classe II (matig ernstig) (1). Men beschouwt anticholinergica en beta-2-mimetica hierbij als gelijkwaardig. Het potentiële risico van langwerkende beta-2-mimetica bij astma heeft opnieuw de aandacht gevestigd op de veiligheid van beta-2-mimetica (2). Hierover is, evenals over de veiligheid van anticholinergica, nog geen meta-analyse uitgevoerd. Tevens is een kosten-batenbalans van deze geneesmiddelen nodig.

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library van 1966 tot 2005, en referenties van publicaties uit de dossiers van de FDA

Geselecteerde studies

Gerandomiseerde, gecontroleerde studies bij COPD-patiënten; minimale duur van 3 jaar; met vergelijking van het effect van anticholinergica of beta-2-mimetica onderling of met placebo. De studies moesten ofwel minstens één exacerbatie rapporteren waarvoor stopzetten van de medicatie of hospitalisatie nodig was, ofwel een overlijden door respiratoire oorzaak. Van de 88 geïdentificeerde publicaties voldeden er 22 aan de inclusiecriteria. De gemiddelde duur was 20 maanden (3 tot 60). Studies die gegevens over astma- en COPD-patiënten samenvoegen, werden geëxcludeerd. De onderzochte anticholinergica zijn ipratropium en tiotropium; de beta-2-mimetica zijn salbutamol, metaproterenol of de langwerkende beta-2-mimetica formoterol en salmeterol.

Bestudeerde populatie

In totaal werden 15 276 COPD-patiënten geïncludeerd met een gemiddelde leeftijd van 59,6 tot 63,5 jaar naargelang de groep (beta-2-mimetica, anticholinergica of placebo). 56 tot 58% van de patiënten gebruikte eveneens corticosteroïden.

Uitkomstmeting

De gerapporteerde uitkomsten zijn het aantal COPD-exacerbaties, die aanleiding gaven tot het staken van de behandeling of tot hospitalisatie en overlijden ten gevolge van een respiratoire aandoening (lage luchtwegen of cardiovasculair overlijden gerelateerd aan COPD).

Resultaten

De studie-uitval varieerde van 18,5 tot 24,8% naargelang de groep (minder uitval in de placebogroep, zie tabellen 1 en 2). Twaalf van de dertien studies die β2-mimetica vergelijken met placebo gebruikten een langwerkend β2-mimeticum (LABA), maar de kortwerkende β2-mimetica werden bij 57% van de patiënten in beide groepen gecombineerd met corticosteroïden.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij COPD-patiënten geïnhaleerde anticholinergica de frequentie van ernstige exacerbaties en overlijden ten gevolge van een respiratoire oorzaak significant reduceren. Inhaleren van beta-2-mimetica verhoogt het risico van overlijden ten gevolge van een respiratoire oorzaak. Zij concluderen hieruit dat anticholinergica de eerste keuze bronchodilatatoren zijn bij COPD en dat gebruik van beta-2-mimetica mogelijk gepaard gaat met een achteruitgang van de symptoomcontrole.

Financiering

Department of Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford (CA), USA

Belangenvermenging

Geen belangenvermenging aangegeven

Bespreking

Methodologische bedenkingen

De auteurs deden veel moeite om alleen methodologisch waardevolle gerandomiseerde, gecontroleerde studies in hun meta-analyse op te nemen. Aangezien zij zich vooral richtten op ongewenste effecten en uitval tijdens het studieverloop, was het belangrijk om elke studie volgens het intention-to-treat-principe te analyseren en de uitval steeds adequaat te beschrijven. Ter evaluatie van het effect koos men voor het eindpunt ernstige exacerbaties (met staken van de medicatie of hospitalisatie als gevolg) en niet, zoals in de meeste studies, voor het totale aantal exacerbaties. Het aspect ‘comfort’, zoals minder exacerbaties in het algemeen, wordt dus niet beoordeeld in deze meta-analyse. Voor het vergelijken van de respiratoire mortaliteit tussen langwerkende beta-2-mimetica (LABA) en placebo worden vier studies gepoold. De studie van Calverley, die hierbij het meeste gewicht in de schaal legt (wegingsfactor 60%), rapporteert deze uitkomst echter noch in de originele publicatie, noch elders (3). Volgens de auteurs van de meta-analyse gaat het over vijf overlijdens in de groep behandeld met fluticason en salmeterol (254 patiënten), zes in de budesonidegroep (257 patiënten) en vijf in de placebogroep (256 patiënten). In de publicatie van Calverley wordt echter alleen fluticason en niet budesonide onderzocht (in tegenstelling tot wat in de meta-analyse wordt vermeld). Bovendien correspondeert geen enkel patiëntenaantal met de aantallen in de meta-analyse. Overigens is de precieze doodsoorzaak in sommige opgenomen trials niet vermeld, zodat ze in de pooling van het aantal overlijdens niet zijn opgenomen. Soms kon een andere oorzaak dan overlijden wegens een respiratoire reden niet worden uitgesloten. Zo is het niet ondenkbaar dat een deel van de overlijdens in de beta-2-mimeticagroep te wijten is aan een toename van het cardiovasculaire risico (4). Opvallend is dat de overlijdens in de vergelijking tussen beta-2-mimetica en anticholinergica gerapporteerd zijn in studies met langwerkende beta-2-mimetica (LABA). Voor de vergelijking tussen beta-2-mimetica en placebo gebruikten 12 van de 13 studies LABA met in beide groepen de mogelijkheid om kortwerkende beta-2-mimetica toe te voegen. Het risico lijkt dus vooral te draaien rond de langwerkende beta-2-mimetica. Een analyse van uitsluitend respiratoire mortaliteit moet daarom met grote omzichtigheid worden geïnterpreteerd.

Interpretatie van de resultaten

De auteurs van deze meta-analyse wijzen op het ongunstige effect van beta-2-mimetica op mortaliteit ten gevolge van een respiratoire oorzaak, in tegenstelling tot het gunstige effect van anticholinergica. Zoals vermeld laat het geringe aantal overlijdens niet toe om duidelijke conclusies te trekken. De resultaten over preventie van ernstige exacerbaties zijn minder vatbaar voor discussie. Anticholinergica, zonder onderscheid tussen kort- of langwerkende, zijn effectiever dan placebo en beta-2-mimetica, die op hun beurt niet effectiever zijn dan placebo. Belangrijk is echter dat ook hier de gegevens over hospitalisatie van beta-2-mimeticagebruikers uit slechts twee studies komen (waarvan één studie met een klein aantal patiënten) (5,6). In de grootste studie, die door de producent van tiotropium werd gesponsord, was er geen statistisch significant verschil tussen tiotropium (een langwerkend anticholinergicum) en salmeterol (een langwerkend beta-2-mimeticum) (5). In de tweede studie traden de twee ernstige exacerbaties op in de groep die naast een basisbehandeling met ipratropiumbromide een placebo, en niet een beta-2-mimeticum, kreeg toegediend (6). Deze ernstige exacerbaties kunnen dus niet aan een beta-2-mimeticum toegeschreven worden.

Voor de praktijk

De besluiten van deze meta-analyse zijn in tegenspraak met de GOLD-richtlijn (1) die geen onderscheid maakt tussen anticholinergica en beta-2-mimetica. Deze geeft de voorkeur aan langwerkende middelen vanwege het gebruiksgemak (een aanvaardbaar argument) en de grotere werkzaamheid (een argument dat wordt betwist in een andere review (7)). Een Cochrane review wijst op het zeer bescheiden effect van salmeterol (van formoterol wordt zelfs geen significante verbetering aangetoond) op de ESW vergeleken met placebo (8). In een andere studie vermindert tiotropium, in vergelijking met placebo en ipratropium, het aantal COPD-exacerbaties en de aan COPD gerelateerde hospitalisaties (9). Een Cochrane review (10) kadert deze bevindingen: een NNT van 14 patiënten die gedurende een jaar moeten worden behandeld met tiotropium (vergeleken met placebo en ipratropium) om één exacerbatie te vermijden en een NNT van 30 om één hospitalisatie te vermijden. Dit voordeel moet worden afgewogen tegen de kostprijs van tiotropium, die vijfmaal hoger is dan deze van ipratropium. Een bronchusverwijdende behandeling dient deel uit te maken van een globale aanpak van COPD, waarin ook corticosteroïden een plaats kunnen hebben. Op basis van de huidige meta-analyse kunnen we geen uitspraak doen over de plaats van corticosteroïden. In een volgend nummer van Minerva meer hierover, naar aanleiding van de bespreking van de TORCH-studie.

Besluit

De auteurs van deze meta-analyse besluiten dat een bronchusverwijdende behandeling met anticholinergica bij patiënten met COPD de voorkeur geniet omwille van werkzaamheid en veiligheid. De werkzaamheid van anticholinergica en beta-2-mimetica is echter niet onderzocht voor het geheel van klinische symptomen. Anticholinergica beschermen beter tegen ernstige exacerbaties. Andere studies wijzen op een gering voordeel van langwerkende anticholinergica, maar de kostprijs hiervan is veel hoger. De resultaten over respiratoire overlijdens zijn in deze meta-analyse onvoldoende betrouwbaar. De veiligheid van langdurig gebruik van langwerkende beta-2-mimetica is nog onduidelijk.

1. www.goldcopd.com
2. Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med 2006;144:904-12.
3. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J. et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:449-56.
4. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest 2004;125:405-14.
5. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, et al. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003;58:399-404.
6. Cook D, Guyatt G, Wong, et al. Regular versus as-needed short-acting inhaled beta-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:85-90.
7. Shukla VK, Chen S, Boucher M, et al. Long-acting ß2-agonists for the maintenance treatment of chronic obstructive pulmonary disease in patients with reversible and nonreversible airflow obstruction: a systematic review of clinical effectiveness [Technology report no 65]. Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment, 2006.
8. Appleton S, Poole P, Smith B, et al. Long-acting beta2-agonists for poorly reversible chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 3.
9. Vincken W, van Noord JA, Greefhorst AP, et al; Dutch/Belgian Tiotropium Study Group. Improved health outcomes in patients with COPD during one year’s treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002;19:209-16.
10. Barr RG, Bourbeau J, Camargo CA, Ram FSF. Tiotropium for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2005, Issue 2.