Samenvatting

Achtergrond

De ernst van een meningokokkeninfectie en het besmettingsrisico rechtvaardigen adequate preventieve maatregelen om de verspreiding tegen te houden. Een antibiotherapie die gericht is op de eradicatie van meningokokken in de neus wordt in alle landen voorgesteld. Rifampicine en ciprofloxacine worden voor deze indicatie het meest gebruikt. Er bestaat echter in verschillende landen een grote variatie in het toepassen van deze maatregel op de indexpersoon, al dan niet op al zijn naasten en op de contacten van kleine kinderen (0-6 jaar). De effectiviteit van rifampicine werd in een gerandomiseerde studie (1) aangetoond voor de preventie van meningitis veroorzaakt door Haemophilus influenzae. Een dergelijke studie over meningokokkenmeningitis werd nog niet eerder gepubliceerd.

Methode

Geraadpleegde bronnen

De auteurs zochten in de gegevensbanken van Medline (1966 tot 2003), Embase (1983 tot 2003), Cochrane (CDSR en DARE) en andere Britse gegevensbanken, alsook in de referenties van de gevonden publicaties. Zij hebben ook de WHO en verschillende in dit domein gespecialiseerde wetenschappelijke verenigingen geraadpleegd.

Geselecteerde studies

Enkel studies met meer dan tien patiënten, met een follow-up van ten minste één maand en een vergelijking tussen een behandelde en een niet-behandelde groep werden geïncludeerd: al of niet gerandomiseerde interventiestudies, observationele studies of case studies (met minstens tien gevallen). Er werd geen enkele restrictie opgelegd voor publicatiedatum, regio en taal. Vijf studies beantwoordden aan de inclusiecriteria, waaronder vier retrospectieve cohortstudies en een kleine (elf gevallen) interventiestudie uit 1974.

Bestudeerde populatie

De interventiegroep omvatte alle personen die een antibiotherapie kregen die wordt beschouwd als effectief voor eradicatie van meningokokken (bijvoorbeeld voor een volwassene 600 mg/dag rifampicine peroraal gedurende twee dagen, een orale dosis van 500 mg ciprofloxacine of een intramusculaire dosis van 250 mg ceftriaxon). In de niet-interventiegroep (controlegroep) werden personen geïncludeerd die geen enkele antibiotherapie kregen of personen die behandeld werden met antibiotica die meningokokken niet konden eradiceren. Er is geen leeftijdsrestrictie vermeld.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was het aantal gevallen van meningokokkenziekte tussen dag 1 en dag 30 na het indexgeval, hetzij in de familie van het indexgeval, hetzij in het dagverblijf voor een indexgeval in een dagverblijf. De secundaire uitkomstmaat was het aantal indexpersonen met de pathologische kiem aanwezig in de nasofarynx (dragers) bij het verlaten van het ziekenhuis.

Resultaten

Drie observationele studies in de Verenigde Staten, Denemarken en Nederland hadden voldoende klinische homogeniteit om pooling van de resultaten voor huiselijke contacten in een meta-analyse toe te laten. Het relatief risico was 0,11 (95% BI 0,02 tot 0,58) in het voordeel van antibioticaprofylaxe, met een NNT van 218 (95% BI 121 tot 1 135). Er waren geen gegevens over kinderdagverblijven beschikbaar. Voor eradicatie van de etiologische kiem bij de indexpersoon was er geen enkele vergelijkende studie beschikbaar. Het percentage indexpersonen dat drager was van de pathologische kiem bij het verlaten van het ziekenhuis was na pooling van de resultaten van vier studies in een meta-analyse 2,6% (95% BI 0,0 tot 5,5). Op basis van vier niet-heterogene studies werd het falen van een eradicatiebehandeling geschat op 3% (95% BI 0 tot 6%).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat er een tekort is aan interventieonderzoeken van hoge kwaliteit die strategieën voor de preventie van verspreiding van meningokokkenziekte evalueren. In observationele studies reduceert antibioticaprofylaxe bij de contacten in het huisgezin van de indexpatiënt het risico van meningokokkenziekte met 89%. De auteurs bevelen daarom antibioticaprofylaxe van deze doelgroep aan.

Financiering

Twee auteurs kregen subsidies van het ‘European Programme for Prevention Epidemiology Training’ (EPIET). Twee bijeenkomsten van de werkgroep werden gesponsord door de firma Wyeth Lederle.

Belangenvermenging

Niet vermeld

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Voor deze meta-analyse heeft men volledig en correct gezocht, met analyse van de homogeniteit van de studies. Men kon echter slechts vier retrospectieve studies (uit 1974, 1976, 1993 en 2000) en een kleine interventiestudie, die niet homogeen is met de vorige studies (en daarom niet geïncludeerd is in de meta-analyse) vinden. Zoals de auteurs zelf opmerken, zijn er vele confounders bij dit type onderzoek. Zo zijn bekende risicofactoren voor meningokokkenziekte (jonge leeftijd, mannelijk geslacht, roken, lage sociaal-economische status) geheel niet in rekening gebracht in de studies, en dus ook niet in de meta-analyse van deze studies. Indien zou blijken dat preventieve interventies (waaronder antibiotherapie) minder goed worden opgevolgd (2) in de lagere sociaal-economische klassen, dan zouden de observationele studies in deze meta-analyse het effect van een dergelijke behandeling kunnen overschatten. Ook het ontbreken van gegevens over de leeftijd van de bestudeerde personen (zowel indexpersonen als contacten in het gezin) maakt het moeilijk om conclusies voor de praktijk te trekken. Patiënten die een niet als eradicatie beschouwde antibiotherapie kregen werden (in theorie) geïncludeerd in de nietinterventiegroep (controlegroep). Dit kan eveneens de resultaten hebben vertekend. De antibiotica die in de verschillende studies werden toegediend zijn rifampicine, minocycline, sulfonamide, penicilline of ciprofloxacine. Enkele van deze, namelijk sulfonamide en penicilline, worden beschouwd als niet effectief voor eradicatie. Dit lijkt dus deels in tegenspraak met het criterium waarmee men de interventie- en controlegroepen opdeelde.

Lessen voor de praktijk

Deze meta-analyse levert dus argumenten met een laag niveau van bewijskracht (namelijk uit observationele studies) voor het belang van antibioticaprofylaxe bij contacten in het gezin van een patiënt met meningokokkenziekte. De NNT is hoog (218), met een breed betrouwbaarheidsinterval, maar de ernst van de ziekte lijkt de behandeling te rechtvaardigen. Deze meta-analyse levert geen argumenten voor behandeling van contacten buitenshuis, in dagverblijven zoals bijvoorbeeld kinderdagverblijven, naschoolse opvang of sporadische contacten. Van verschillende antibiotica is aangetoond dat zij de meningokokken in de farynx (dragers) kunnen eradiceren (met 90 tot 97%): rifampicine, minocycline, ciprofloxacine, azithromycine en ceftriaxon 3. Maar geen enkele RCT heeft kunnen aantonen dat hierdoor een reductie van het aantal gevallen van meningokokkenziekte kon worden bereikt 3. Om dit te bewijzen is een RCT nodig die een groot aantal gevallen includeert. Clinical Evidence vermeldt enkel een observationele studie uit 1940 die een effect aantoont van sulfadiazine (3).

De keuze van antibioticaprofylaxe wordt door de auteurs niet besproken. Zij vermelden voor een volwassene 600 mg/dag rifampicine peroraal gedurende twee dagen, één orale dosis van 500 mg ciprofloxacine of één intramusculaire dosis van 250 mg ceftriaxon. Deze keuze is momenteel algemeen aanvaard (4,5). Daarentegen is de keuze voor kinderen niet beschreven. Toediening van ceftriaxon (125 mg IM) of van rifampicine (neonataal <1 maand: 5 mg/ kg, oudere kinderen: 10 mg/kg met een maximum van 600 mg, elke twaalf uur gedurende twee dagen) wordt niet besproken.Maar toediening van een door sommige experts aanbevolen fluoroquinolone is strijdig met de wetenschappelijke bijsluiter van deze molecules, die een contra-indicatie vermelden bij kinderen. Het effect van azithromycine (10 mg/kg in een dosis) is momenteel te weinig gedocumenteerd om als eerste keus te worden aanbevolen (6,7).

Besluit

Deze meta-analyse levert op basis van retrospectieve cohortstudies slechts een zeer zwak bewijs voor het beschermende effect van profylactisch behandelen met antibiotica van contacten in het huisgezin van een patiënt met meningokokkenziekte.Uit deze meta-analyse kunnen geen conclusies worden getrokken over de keuze van het antibioticum.

1. Band J, Fraser D, Ajello G. Hemophilus Influenzae Disease Study Group. Prevention of Hemophilus influenzae type b disease. JAMA 1984;251:2381-6.
2. Campbell S, Hann M, Hacker J, et al. Identifying predictors of high quality care in English general practice: observational study. BMJ 2001;323:784-7.
3. Correia J, Hart C. Meningococcal disease. Clin Evid 2004;12:1164-81.
4. The Sanford Guide to antimicrobial therapy 2003. Vermont, USA: Antimicrobial Therapy Inc., 2003.
5. Therapeutic Guidelines. Antibiotic, version 12. Australia: Therapeutic Guidelines Limited, 2003.
6. Girgis N, Sultan Y, Frenck RW, et al. Azithromycin compared with rifampicin for eradication of nasopharyngeal colonization by Neisseria meningitidis. Pediatr Infect Dis J 1998;17:816-9.
7. Gonzalez de Aledo Linos A, Garcia Merino J. Control of a school outbreak of serogroup B meningococcal disease by chemoprophylaxis with azithromycin and ciprofloxacin. An Esp Pediatr 2000;53:412-7.