Samenvatting

Achtergrond

Sinds de WHO/ISH-richtlijnen van 1999 zijn diuretica en ß-blokkers de eerstekeusgeneesmiddelen voor de behandeling van arteriële hypertensie (1). Sedertdien zijn veel vergelijkende studies uitgevoerd met nieuwe medicaties. Verschillende meta-analyses proberen hieruit conclusies te trekken die echter niet altijd congruent zijn. Vaak includeren ze te weinig studies en kampen ze met allerhande methodologische problemen.

Methode

Geraadpleegde bronnen

De auteurs zochten in Medline van 1995 tot 2002 naar studies over de behandeling van hypertensie.

Geselecteerde studies

Men selecteerde enkel RCT’s waarin het effect van de zes belangrijkste antihypertensiva (diuretica, ß-blokkers, calciumantagonisten, ACE-inhibitoren, angiotensine-II-inhibitoren, α-blokkers) op majeure cardiovasculaire eindpunten werd gemeten over een periode van minstens een jaar. Studies met patiënten met hartfalen of een voorgeschiedenis van hartinfarct werden geëxcludeerd. Er werden uiteindelijk 42 studies geïncludeerd.

Onderzoekspopulatie

In totaal werden 192 478 patiënten gevolgd gedurende een gemiddelde periode van drie tot vier jaar.

Uitkomstmeting

Een netwerk meta-analyse berekende de relatieve risico’s van lage dosissen diuretica ten opzichte van placebo en ten opzichte van de vijf andere antihypertensiva voor majeure cardiovasculaire uitkomsten (coronaire hartziekte, hartfalen, beroerte, cardiovasculaire gebeurtenissen, cardiovasculaire mortaliteit en totale mortaliteit).

Resultaten

Geen enkele van de eerstelijnsgeneesmiddelen voor hypertensie (ß-blokkers, ACE-inhibitoren, calciumantagonisten, α-blokkers en angiotensine-II-receptor-antagonisten) waren significant beter dan lage dosissen diuretica. Ook de verlaging van de bloeddruk was voor de respectieve behandelingen niet significant verschillend vergeleken met placebo. Daarenboven scoorden lage dosissen diuretica beter dan ACE-inhibitoren (RR 0,88; 95% BI 0,80 tot 0,96), dan calciumantagonisten (RR 0,74; 95% BI 0,67 tot 0,81) en dan α-blokkers (RR 0,51; 95% BI 0,43 tot 0,60) voor de preventie van hartfalen. Lage dosissen diuretica waren ook beter dan ACE-inhibitoren (RR 0,86; 95% BI 0,77 tot 0,97) in de preventie van beroerte en waren significant beter dan ß-blokkers (RR 0,89; 95% BI 0,80 tot 0,98) en α-blokkers (RR 0,84; 95% BI 0,75 tot 0,93) als bescherming tegen de som van alle cardiovasculaire gebeurtenissen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat lage dosissen diuretica de meest effectieve eerstelijnsgeneesmiddelen zijn bij hypertensie ter preventie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

Financiering

Deze meta-analyse werd gefinancierd door het ‘National Heart Lung and Blood Institute’, het ‘National Institute on Aging’, de ‘American Heart Association’ en het ‘AHA Pharmaceutical Roundtable Outcomes Research Program’ (V.S.).

Belangenvermenging

Alle auteurs vermelden financiële banden met farmaceutische firma’s (Merck, Pfizer, Bristol-Myers Squibb en Novartis).

Bespreking

Het belang van een ‘netwerk meta-analyse’

Een directe gerandomiseerde vergelijking is de meest betrouwbare manier om twee behandelingen te evalueren. Maar door de veelheid aan beschikbare therapieën voor een zelfde aandoening, is deze manier van onderzoek niet langer haalbaar. Daarenboven is het uitvoeren van een placebogecontroleerd onderzoek in het geval van een nieuw antihypertensivum niet langer ethisch verantwoord. Daarom beperkt men zich dikwijls tot een vergelijkend onderzoek van de werkzaamheid van een medicament met een ‘standaardbehandeling’. Op die manier ontstaan ‘netwerken’ van trials, waarbij opvalt dat sommige onderzoekslijnen tegenstrijdige resultaten opleveren. Bekende redenen voor deze ‘inconsistentie’ zijn het verschil in onderzoekspopulaties, open-labeling of ineffectieve blindering en onvoldoende power. Deze methodologische ongelijkheden (samen met bijvoorbeeld verschillen in uitkomstmetingen, studieduur, studieopzet,…) leveren, ondanks wegingen en berekeningen voor heterogeniteit, minder betrouwbare meta-analyses op. Daarnaast bestaat er een ander benoembaar verschil tussen studies dat niet in de klassieke meta-analyse wordt verrekend, namelijk het mogelijk individueel reageren op een specifieke behandeling, ook al behoren de proefpersonen tot consistente (gestratificeerde) onderzoeksgroepen. Dit ‘individueel verschil van reageren’ zou enkel kunnen worden uitgeschakeld als telkens dezelfde proefpersonen alle trials zouden ondergaan.

Een netwerk meta-analyse biedt een oplossing voor deze beperkingen. In eerste instantie door het inschatten en mathematiseren van deze ‘factor of incoherence’ (2). Het model implementeert een geschatte ‘incoherence parameter v’, een beproefde methodologie die ontleend is aan de variantieanalyse en die ook haar toepassing vindt in de generaliseerbaarheidstheorie uit de psychometrie (3). Echter, in deze netwerk meta-ana-lyse is de schatting van de ‘incoherence’ klein voor elke vorm van uitkomstmeting, zodat het niet nodig is om correctiefactoren aan de berekeningen toe te voegen. Deze methode betekent ook een meerwaarde voor de klassieke meta-analytische rekenmethode, omdat ze toelaat besluiten te trekken uit alle onderling min of meer ‘incoherente’ studies, op voorwaarde dat ze van goede kwaliteit zijn en deel uitmaken van een zelfde netwerk rond een specifieke wetenschappelijke vraagstelling. Inderdaad, een netwerk meta-analyse is in staat om besluiten te formuleren op basis van de directe (RR tussen studie A en studie B) en indirecte (RR tussen studie A en studie C, via studie B) vergelijkingen van studies. De auteurs van deze netwerk meta-analyse schetsen daarom het noodzakelijke gesloten netwerk van de 42 geïncludeerde studies.

ALLHAT beïnvloedt de resultaten

Dit is de eerste meta-analyse die de grote (n=33 357) en belangrijke ALLHAT-studie in zijn berekeningen kan includeren (4,5). De auteurs geven daarom de meest interessante resultaten mét en zonder de ALLHATgegevens. Enkele opmerkingen: de ALLHAT-cijfers (RR 0,98; 95% BI 0,90 tot 1,07) zorgen ervoor dat de calciumantagonisten net niet significant beter zijn dan lage dosissen diuretica in de preventie van coronaire accidenten (RR 0,89; 95% BI 0,76 tot 1,01). Bovendien zorgen de ALLHAT-resultaten ervoor dat lage dosissen diuretica een significant beter keuze zijn voor de preventie van beroerte dan een behandeling met ACE-inhibitoren (RR 0,86; 95% BI 0,77 tot 0,97). Het bekende gegeven dat bij zwarten het antihypertensief effect van de ACE-inhibitoren minder uitgesproken is dan bij blanken, dringt dus ook door tot in deze netwerk meta-analyse. In de ALLHAT zijn namelijk 32% Amerikaanse zwarten (n=10 702) geïncludeerd en werden geen ß-blokkers als eerstelijnsbehandeling onderzocht.

Een andere beperking van deze studie is dat meerdere RCT’s over secundaire preventie zijn opgenomen. Studies met patiënten na myocardinfarct en hartfalen worden uitgesloten, maar patiënten met beroerte en nierinsufficiëntie niet. Dit maakt de extrapoleerbaarheid van de resultaten naar primaire preventie van essentiële niet-gecompliceerde hypertensie, moeilijker. Opvallend is dat de resultaten van deze meta-analyse in overeenstemming zijn met vroegere bevindingen die zijn besproken in Minerva, namelijk dat de nieuwere behandelingsmethoden niet beter zijn dan de oudere, beproefde middelen (6,7).

Evenals de ALLHAT-studie, beklemtoont deze studie de superioriteit van lage dosissen diuretica (equivalen-ten van 12,5 mg tot 25 mg chloortalidon of hydrochlorothiazide) in de behandeling van niet-gecompliceerde hypertensie. En wat nieuw is: de ß-blokkers worden naar de tweede plaats verwezen! We kunnen echter geen conclusies trekken voor patiënten die een myocardinfarct doormaakten of bij hartfalen. Een andere recente meta-analyse die alle studies poolt zonder vooraf te selecteren op basis van aanwezige comorbiditeit (8), concludeert dat de verschillende klassen van antihypertensiva gelijkwaardig zijn.

Hierbij schaart zij zich achter de wetenschappelijke onderbouwing van de WHO/ISH-richtlijn voor de behandeling van hypertensie en van de recente richtlijn van de ‘European societies of hypertension and cardiology’ (9). De WVVH-aanbeveling van 2003 (10) is gebaseerd op wetenschappelijke literatuur verschenen vóór de publicatie van de ALLHAT-studie en deze meta-analyse van Psaty. Men concludeert daarin dat op basis van de beschikbare literatuur en kosten-effec-tiviteitsanalyses, laaggedoseerde diuretica en ß-blokkers eerste keus zijn, terwijl calciumantagonisten, ACE-inhibitoren en sartanen geen eerste keus zijn.

Moet deze aanbeveling nu op basis van de ALLHATresultaten en deze netwerk meta-analyse aangepast worden? De herziene versie van de NHG-Standaard hypertensie (11), de Amerikaanse guideline van JNC7 (12) en binnenkort ook NICE (prepublicatie) hebben hun richtlijn aangepast op basis van deze recente gegevens: laaggedoseerde diuretica zijn voor hen de enige eerstekeusmedicatie bij ongecompliceerde hypertensie. Het is echter belangrijk om op te merken dat deze conclusies niet van toepassing zijn bij patiënten die een myocardinfarct doormaakten of in geval van hartfalen.

Aanbeveling voor de praktijk

De WVVH-Aanbeveling Hypertensie stelt dat laaggedoseerde (thiazide)diuretica en ß-blokkers eerste keus zijn bij de behandeling van ongecompliceerde hypertensie 10. De hier besproken meta-analyse onderschrijft de positie van laaggedoseerde diuretica, maar laat niet toe om een uitspraak te doen over de plaats van ß-blokkers.

De redactie

1. Guidelines Sub-Committee. 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999;17:151-83.
2. Lumley T. Network meta-analysis for indirect treatment comparisons. Statist Med 2002;21:2313-24.
3. Cronbach LJ, Gleser GC, Nanda H, Rajaratnam N. The dependability of behavioral measurements: theory of generalizability for scores and profiles. New York: Wiley, 1972.
4. The ALLHAT officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angio-tensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:2981-97.
5. De Cort P. De ALLHAT-studie: diuretica eerste keus bij hypertensie. Minerva 2003;2(4):55-8.
6. De Cort P. Het effect van antihypertensiva: een overzicht. Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(7):324-7.
7. De Cort P. Calciumantagonisten bij hypertensie: een meta-analyse. Huisarts Nu (Minerva) 2001:30(7):328-30.
8. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-35.
9. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-53.
10. De Cort P, Philips H, Govaerts F, Van Royen P. Aanbeveling voor goede medische praktijkvoering: Hypertensie. Huisarts Nu 2003;32:387-411.
11. Walma EP, Grundmeijer HGLM. NHG-Standaard Hypertensie (derde herziening). Huisarts Wet 2003;46:435-49.
12. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of high blood pressure. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. JAMA 2003;289:2560-72.