Samenvatting

Achtergrond

Volgens de huidige GINA-richtlijnen is dagelijks gebruik van inhalatiecorticosteroïden aangewezen bij mild persisterend astma en is een kortwerkend β2-mimeticum aanbevolen bij exacerbaties. Een verdubbeling van de dosis inhalatiecorticosteroïden zou een alternatief zijn bij exacerbaties, maar dit lijkt niet effectief (1-4). Of een combinatie van inhalatiecorticosteroïden met een kortwerkend β2-mimeticum als redmedicatie beter is dan alleen een kortwerkend β2-mimeticum, is nog niet onderzocht. Het is evenmin bekend of deze behandeling de onderhoudsbehandeling met inhalatiecorticosteroïden zou kunnen vervangen.

Bestudeerde populatie

• 455 patiënten tussen 18 en 65 jaar (gemiddeld 38 jaar)
• mild persisterend astma sinds meer dan zes maanden
• FEV1 >75% ten opzichte van de voorspelde waarde, minstens 12% stijging na inhalatie van 200 µg salbutamol, minstens 20% daling bij positieve metacholinetest (<1 mg)
• gemiddelde FEV1 2,96 l (88% van de voorspelde waarde).

Onderzoeksopzet

• internationale, multicenter (25 centra), dubbelblinde, dubbel dummy, gerandomiseerde studie
• in een inloopfase van vier weken kregen alle patiënten tweemaal daags 250 µg beclometasondipropionaat (BCP) en salbutamol (S) indien nodig (dosis per puf: 100 µg), daarna werden de patiënten met gecontroleerd astma gedurende zes maanden gerandomiseerd in vier groepen (zie tabel 1)
• patiënten noteerden in een dagboek: ochtend- en avondpiekstroom, ernst van astmasymptomen (score 0 = geen symptomen; score 4 = symptomen gedurende gans de dag of de nacht), aantal keer nachtelijk ontwaken en medicatiegebruik (inclusief redmedicatie).

 Tabel 1: Studiegroepen 

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaat: ochtendpiekstroom op het einde van de studie
• secundaire uitkomstmaten: andere longfunctietesten, symptoomscores, aantal en ernst van exacerbaties.

Resultaten

• de resultaten voor de primaire en secundaire uitkomstmaten zijn beschreven in tabel 2
• exacerbaties kwamen minder voor in groep 1 (0,74/patiënt/jaar) en in groep 3 (0,71) dan in groep 2 (1,63; p<0,001 voor het verschil met groep 1 en 3) en in groep 4 (1,76; p<0,001 voor het verschil met groep 1 en 3)
• de cumulatieve hoeveelheid BCP was significant lager bij vrij gebruik van de vaste combinatie dan bij tweemaal daags BCP of tweemaal BCP + S: 18,48 ± 25,25 mg versus respectievelijk 76,97 ± 17,35 mg en 77,07 ± 17,55 mg (p<0,001)
• geen duidelijke verschillen in ongewenste effecten.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat bij patiënten met mild astma gebruik van beclometasondipropionaat + salbutamol in een vaste combinatie volgens noodzaak, dezelfde therapeutische resultaten geeft als het geregelde (=dagelijkse) gebruik van inhalatiecorticosteroïden met salbutamol als redmedicatie.

Financiering

Chiesi Farmaceutici sponsorde de studie.

Belangenvermening

Verschillende auteurs deden ‘consultancy’ voor diverse farmaceutische firma’s.

Tabel 2: Primaire en secundaire eindpunten voor groep 1 in vergelijking met de andere groepen. 

BI: betrouwbaarheidsinterval

FEV1: één seconde waarde

Bespreking

Methodologische beschouwingen

In- en exclusiecriteria zijn duidelijk beschreven en de patiënten in de vier groepen zijn vergelijkbaar. Randomisatie gebeurde correct met blokken aangepast aan de mogelijkheden van de meewerkende centra. Voor een power van 80% moesten 552 patiënten geïncludeerd worden. Uiteindelijk konden 455 patiënten geëvalueerd worden. We hebben dus ongeveer 100 patiënten te weinig. Uit de berekening van de hoeveelheid geregeld geïnhaleerd corticosteroïd blijkt een aanvaardbare therapietrouw van ongeveer 85%. De vaste combinatie beclometason + salbutamol bestaat niet in België.

Bespreking van de resultaten

Patiënten met mild persisterend astma hebben in deze studie baat bij het inhaleren van een vaste combinatie beclomethason + salbutamol in geval van symptomen. Zij kregen voordien nog geen onderhoudsbehandeling. Mild persisterend astma heeft een symptomatisch karakter. De aandoening kan beschouwd worden als ‘gedeeltelijk onder controle’ (of ‘niet onder controle’). Volgens GINA correspondeert deze situatie met de overgang naar een volgend stadium van de therapie, meer bepaald de toevlucht tot een inhalatiecorticosteroïd. Wat kan het voordeel zijn van toediening volgens noodzaak versus dagelijkse onderhoudsbehandeling?

De auteurs berekenen een reductie van maar liefst 75% van de cumulatieve dosis inhalatiecorticosteroïden in de interventiegroep ten opzichte van de groep met dagelijks inhalatiecorticosteroïden. Dit verschil oogt spectaculair, maar heeft betrekking op een beperkte periode van zes maanden. Het belang van dit verschil moet afgewogen worden tegenover de eventuele risico’s. Astma vraagt een nauwgezette opvolging. In de dagelijkse praktijk zal die opvolging minder strikt zijn in vergelijking met deze in een klinische studie. Kortom, we weten niet in hoeverre de verschillende strategieën de toestand van mild persisterend astma beïnvloeden op langere termijn.

Er treden meer exacerbaties (secundaire uitkomstmaat) op in de groep met dagelijks de vaste combinatietherapie en in de placebogroep. Meer exacerbaties in de placebogroep is nog te begrijpen. Met geregeld gebruik van de vaste combinatie verwachten we dat fenomeen niet. De auteurs geven er echter geen verklaring voor. Ze beperken zich tot de vermelding dat de ‘power’ van de studie niet voldoende was om exacerbaties te evalueren. Betrouwbaar vergelijken van het aantal exacerbaties is met deze studieopzet niet mogelijk. We kunnen ons dus vragen stellen over de waarde van deze observatie.

De auteurs vergelijken de hoeveelheid extra salbutamol ingenomen in de vier groepen. Deze wijze van vergelijken geeft de realiteit onvolledig weer. Patiënten op de vaste combinatie nemen immers cumulatief een veel grotere hoeveelheid kortwerkend bèta-2-mimeticum in dan deze met salbutamol als redmedicatie. Dat is een belangrijk punt, aangezien de veiligheid van intensief bèta-2-mimeticagebruik niet vaststaat. Voor het uitdrukken van de dosis beclometasondipropionaat houden ze wel rekening met de hoeveelheid corticosteroïd geïnhaleerd op geregelde basis. Ze gebruiken dus twee maten en twee gewichten. Bij patiënten met een onderhoudsbehandeling heeft een vaste combinatie van corticosteroïd + salbutamol geen voordeel in vergelijking met salbutamol alleen.

Een andere kleine studie

Hoge doses budesonide, geïnhaleerd volgens noodzaak, zijn in één studie effectief in de behandeling van mild persisterend astma (5). Het ging om 225 volwassen patiënten (18-65 jaar). Net zoals in de hier besproken studie was de ochtendpiekstroom de primaire uitkomstmaat. De patiënten werden gerandomiseerd in drie groepen: tweemaal daags placebotabletten + tweemaal daags 200 µg budesonide; tweemaal daags zafirlukast (20 mg) + tweemaal daags placebo-inhalatie; tweemaal daags placebo comprimés + tweemaal daags placebo inhalatie (de groep met zuiver intermitterende behandeling). Bij een exacerbatie inhaleerden de patiënten tweemaal daags 800 µg budesonide gedurende maximum tien dagen of namen ze tweemaal daags 0,5 mg/kg prednisolontabletten gedurende maximum vijf dagen. De drie regimes leidden tot een equivalente stijging van de ochtendpiekstroom. De groep met intermitterende behandeling gebruikte gemiddeld slechts een halve week budesonide over de gehele studieperiode, maar wel aan een veel hogere dosis in vergelijking met de onderhoudsbehandeling. We beschikken niet over andere gelijkaardige studies, waarin enerzijds inhalatiecorticosteroïden (al of niet met salbutamol) en anderzijds enkel salbutamol worden ingezet.

Besluit

Deze studie toont aan dat een vaste combinatie beclometasondipropionaat (250 µg) + salbutamol (100 µg) volgens noodzaak een gunstiger effect heeft op de ochtendpiekstroom dan salbutamol alleen bij volwassen patiënten met mild persisterend astma en zonder onderhoudsbehandeling. Deze studie heeft belangrijke beperkingen, maar er zijn onvoldoende andere studies.

De huidige richtlijnen blijven daarom van toepassing: een goede onderhoudsbehandeling die ook wordt opgevolgd, is nodig voor een een optimale controle van astma.

Literatuur

1. FitzGerald JM, Becker A, Sears MR, et al; Canadian Asthma Exacerbation Study Group. Doubling the dose of budesonide versus maintenance treatment in asthma exacerbations. Thorax 2004;59:550-6.
2. Harrison TW, Oborne J, Newton S, Tattersfield AE. Doubling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomized controlled trial. Lancet 2004;363:271-5.
3. Buffels J. Langwerkende beta-2-mimetica of hooggedoseerde inhalatiesteroïden? Huisarts Nu (Minerva) 2001;30(6):274-6.
4. http://www.ginasthma.org/Guidelineitem.asp??l1=2&l2=1&intId=60 (accessed 27.09.2007)
5. Boushey HA, Sorkness CA, King TS, et al; National Heart, Lung, and Blood Institute's Asthma Clinical Research Network. Daily versus as-needed corticosteroids for mild persistent asthma. N Engl J Med 2005;352:1519-28.