Samenvatting

Achtergrond

Bij artrose is het vooral de knie die het meest aanleiding geeft tot pijnklachten. De richtlijnen bevelen paracetamol aan als eerste keuze en bij onvoldoende effect NSAID’s. Ook niet-medicamenteuze interventies worden aanbevolen en bij onvoldoende effect NSAID’s. Medicamenteuze alternatieven (glucosamine, chondroïtine, hyaluronzuur) zouden de kraakbeenletsels beïnvloeden. Volgens systematische reviews (1,2) en een daaropvolgende RCT (3) is oraal chondroïtine mogelijk effectief bij knie-artrose. Dit wordt echter niet bevestigd in de twee recentste RCT’s met bovendien de grootste populatie (4,5).

Methode

Systematische review en meta-analyse

Geraadpleegde bronnen

• Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, EMBASE, CINAHL

• gecontroleerde klinische studies, systematische reviews, meta-analyses
• abstracts van conferenties, referentieboeken, literatuurlijsten van studies
• auteurs en experten in het domein.

Geselecteerde studies

• gerandomiseerd of quasi-gerandomiseerd, gecontroleerd versus placebo of geen behandeling
• orale toediening van chondroïtine
• geen taalrestrictie
• exclusie: chondroïtine <400 mg/dag

Bestudeerde populatie

• 20 RCT’s; 3 846 patiënten met gonartrose (het merendeel) en/of coxartrose
• gemiddelde leeftijd: 50 tot 67 jaar (mediaan 61 jaar)
• vrouwen: 27 tot 94% (mediaan 62%).
• artrose: symptomatisch sinds mediaan 5 jaar (4-10 jaar); laaggradig (graad 0-2 van Kellgren-Lawrence) mediaan 73% (0-100%).

Uitkomstmeting

• primaire uitkomstmaat: pijn op het einde van de studie of maximaal drie maanden na het stoppen van de behandeling met chondroïtine (op een globale pijnscore of op een pijnschaal die het hoogst stond in een vooraf bepaalde hiërarchie van pijnschalen); een effectgrootte van -0,30, overeenkomend met 0,6 mm op een visuele analoge schaal (VAS) van 10 cm, werd beschouwd als klinisch relevant
• secundaire uitkomstmaten: verandering in gewrichtsspleet, aantal personen met ongewenste (ernstige) effecten, studieuitval omwille van ongewenste effecten
• analyse met random effects model.

Resultaten

Orale behandeling met chondroïtine 800 tot 2000 mg/dag:

• duur van de behandeling: 6 tot 103 weken (mediaan 25 weken)
• follow-up: 13 tot 132 weken (mediaan 31 weken)
• totale effectgrootte: -0,75 (95% BI -0,99 tot -0,50), maar met een sterke heterogeniteit tussen de studies (I²=92%) en belangrijke publicatiebias
• grotere effectiviteit van chondroïtine in de studies met een minder goede methodologie (slecht uitgevoerde concealment of allocation, geen intention to treat analyse)
• drie studies met een grote populatie en resultaten volgens intention to treat (40% van de deelnemers): effectgrootte -0,03 (95% BI -0,13 tot 0,07; I² = 0%); verschil van 0,6 mm op VAS van 10 cm.

Versus placebo:

• gunstig effect op de gewrichtsspleet, maar publicatiebias en kleine aantallen
• ongewenste effecten: RR 0,99 (95% BI 0,76 tot 1,31).

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat studies met grote populaties die methodologisch correct zijn uitgevoerd een minimaal tot onbestaand voordeel voor chondroïtine aantonen.

Financiering

Verschillende Zwitserse wetenschappelijke verenigingen hebben fondsen toegekend aan vier van de acht auteurs maar zijn in geen enkel stadium van de studie tussengekomen.

Belangenvermenging

Niets aangegeven 

Bespreking

Methodologische beschouwingen

De methodologie van deze studie is correct: een systematische zoektocht, in verschillende gegevensbanken, evaluatie van de kwaliteit van de studies waarmee rekening werd gehouden bij de analyse van de resultaten (metaregressie) en onderzoek naar heterogeniteit (test I² van Higgins). De auteurs leggen de nadruk op de zwakke methodologische kwaliteit van de gevonden studies (uitgezonderd de meest recente) en op de klinische heterogeniteit die vooral te wijten is aan verschillen in de concealment of allocation, intention to treat analyse en grootte van de steekproef. Slechts drie studies analyseren de resultaten volgens intention to treat. Een studie met gebrekkige methodologie bij 555 patiënten vindt een effect ten gunste van chondroïtine, maar dit stemt niet overeen met de resultaten van andere studies met grote steekproeven. De inclusie van een dergelijke studie en andere studies met erbarmelijke methodologie in een meta-analyse leidt tot een overschatting van het voordeel van chondroïtine. Ondanks de rigoureuze methodologie van de auteurs van deze meta-analyse worden mogelijke conclusies verzwakt door de slechte kwaliteit van de originele studies (uitgezonderd de recentste), de heterogeniteit van studies (die een interpretatie van resultaten moeilijk maakt) en de twijfelachtige betrouwbaarheid van de verwerking van deze heterogeniteit. Heterogeniteit gerelateerd aan andere elementen dan het toeval, werd eveneens vermeld voor glucosamine en was het gevolg van verschillende vormen van het product, onjuiste concealment of allocation en bias door sponsoring van de farmaceutische industrie (6). Men moet tevens onderlijnen dat deze meta-analyse als primaire uitkomstmaat enkel de pijn meet zonder ook ankylose en functionele aspecten op te nemen. Chondroïtine is in België te koop in de vorm van een voedingssupplement. Er is dus geen garantie voor de samenstelling.

Vertekening van het effect?

Worden de resultaten van deze studies vertekend door gelijktijdig gebruik van analgetica? De auteurs stellen na een gedetailleerde analyse van studies vast dat het al dan niet nemen van een analgeticum geen invloed heeft op het ontbreken van een verschil in effect. Dit is vooral het geval in de recente studies die veel aandacht hadden voor deze co-therapie. Op dezelfde wijze werd in enkele recentere studies (waarvan één eerder besproken werd in Minerva (4)) een sterke respons in de placebogroep genoemd als verklaring voor de afwezigheid van een verschil. De auteurs verwerpen dit argument op basis van een andere nauwkeurige zoektocht in de literatuur.

Op basis van één RCT bevelen ze aan om het gebruik bij personen met weinig belangrijke artrose te beperken. In geval van gevorderde artrose menen ze dat enig klinisch voordeel onwaarschijnlijk is en dat het gebruik moet worden ontmoedigd.

Andere meta-analyses

Twee eerdere meta-analyses hadden het effect van chondroïtine voor gonartrose onderzocht. De eerste (1) includeerde negen RCT’s (719 patiënten die lijden aan gonartrose en/of coxartrose) en vond voor orale of intramusculaire toediening van chondroïtine versus placebo een effectgrootte van 0,96 (95% BI 0,63 tot 1,3). Er was wel significante publicatiebias en heterogeniteit door één studie met 40 patiënten. De tweede meta-analyse (2) includeerde acht RCT’s (755 patiënten met gonartrose behandeld met oraal chondroïtine) en zeven RCT’s met glucosamine. De resultaten van de meta-analyse hadden betrekking op de twee behandelingen en toonden een gunstig effect van glucosamine (voor alle geëvalueerde criteria) en van chondroïtine (voor meerdere uitkomstmaten, waaronder pijn en mobiliteit).

Hoe kunnen we de uiteenlopende resultaten van deze drie meta-analyses verklaren?

De eerste (1) includeerde alle oudere studies, meestal met een slechte methodologische kwaliteit en kleine steekproeven. De laatste meer valide RCT’s, die na deze eerste meta-analyse zijn gepubliceerd, wijzigden het gepoolde effect van alle studies tezamen. De tweede meta-analyse (2) ging niet op dezelfde manier om met de methodologische zwakheden van de studies als de eerste en ook de derde (huidige) meta-analyse deed dit niet. Dit illustreert goed hoe belangrijk het is om de methodologische kwaliteit van geïncludeerde studies in een meta-analyse correct te evalueren. Het wijst eveneens op het belang van het in rekening brengen van het moment waarop de resultaten gepoold zijn. De gunstige conclusie voor chondroïtine in Clinical Evidence (7) berust op een oud literatuuronderzoek. De meest recente studies zijn hierin niet opgenomen en men bouwt alleen op de twee eerder gepubliceerde meta-analyses en de enige daarna gepubliceerde RCT met gunstig effect (3).

Ongewenste effecten

De studies geven weinig informatie over ongewenste effecten en de meta-analyse wijst niet op een toename van ongewenste effecten. Ze lijken zeldzaam te zijn. Op basis van een (theoretisch) bloedingsrisico, spoort de National Library of Medicine (8) aan tot voorzichtigheid bij patiënten met coagulatieproblemen of bij patiënten die een anticoagulans gebruiken.

Besluit

Deze goed opgezette meta-analyse toont aan dat er geen bewijs is dat chondroïtine (oraal of intramusculair) de pijn reduceert bij patiënten met artrose van de knie of de heup. De klinische heterogeniteit van de geïncludeerde studies is groot en maakt het niet mogelijk om een andere dan een hypothetische conclusie te trekken voor alle studies tezamen. Het gepoolde effect van alle RCT’s van goede methodologische kwaliteit (concealment of allocation, intention to treat analyse) toont geen significant gunstig resultaat ten voordele van chondroïtine.

1. Mc Alindon T, La Valley MP, Gulin JP, et al. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA 2000;283:1469-75.
2. Richy F, Bruyere O, Ethgen O, et al. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis. Arch Intern Med 2003;163:1514-22.
3. Uebelhart D, Malaise M, Marcolongo R, et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo. Osteoarthritis Cartilage 2004;12:269-76.
4. Chevalier P. Glucosamine en/of chondroïtine voor gonartrose? Minerva 2006;5(9):148-50.
5. Michel BA, Stucki G, Frey D, et al. Chondroitin 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005;5:779-86.
6. Vlad SC, LaValley MP, McAlindon TE, Felson DT. Glucosamine for pain in osteoarthritis: why do trial results differ? Arthritis Rheum 2007;56:2267-77.
7. Chard J, Smith C, Lohmander S, Scott D. Osteoarthritis of the knee. Clin Evid 2005;14:1506-22.
8. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/natural/patient-chondroitin.html