Samenvatting

Achtergrond

Men schat dat reeds 3 800 vrouwen hebben deelgenomen aan klinische studies met zilverkaars. De meeste studies werden uitgevoerd in de jaren 1980 en 1990. De onderzoeksmethodes op gebied van postmenopauzale klachten zijn intussen gewijzigd.

Bestudeerde populatie

In 24 Duitse (gynaecologische) praktijken rekruteerde men postmenopauzale vrouwen (ten minste twaalf maanden amenorroe of zes maanden amenorroe én FSH ≥50 U/liter) van 45 jaar of ouder met menopauzale klachten, gedefinieerd als een score van ≥0,4 op ten minste drie items van de Menopause Rating Scale (MRS). Exclusiecriteria waren: BMI >35, kanker, aandoeningen die interfereren met menopauzale klachten, drugabusus of deelname aan een andere klinische studie in de voorbije 180 dagen. Uiteindelijk werden 304 patiëntes met een gemiddelde leeftijd van ongeveer 55 jaar in de studie opgenomen. Ze hadden mediaan 28 warmteopwellingen per week. Negentig procent van hen had een MRS-score ≥0,4 voor warmteopwellingen, 80% voor slaapstoornissen; >60% voor spier- en gewrichtspijnen en nervositeit; >40% voor seksuele stoornissen, depressie en concentratiestoornissen en bijna 40% voor vaginale klachten.

Onderzoeksopzet

In deze dubbelblinde gerandomiseerde placebogecontroleerde studie werden de deelneemsters na een uitwasperiode van vier weken voor HST en één week voor fyto-oestrogenen, voedingssupplementen (soja, rode klaver) en psychofarmaca, verdeeld in twee groepen. Een groep kreeg tweemaal daags 2,5 mg zilverkaarsextract (n=153), de andere groep placebo (n=151). De studie liep over een periode van twaalf weken. Tijdens deze periode was gebruik van hormonale vervangtherapie en psychofarmaca niet toegestaan. Follow-up vond plaats na vier en na twaalf weken.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was het verschil tussen beide groepen in verandering van gemiddelde MRS-score ten opzichte van de beginwaarde. De analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat. In de regressieanalyse zijn een aantal klinisch relevante variabelen (leeftijd, MRS-score en FSH-spiegel bij aanvang) in het model opgenomen. Secundaire eindpunten waren veranderingen in subscores van de MRS en nevenwerkingen.

Resultaten

In totaal beëindigden 268 (88%) patiënten de studie. De therapietrouw (gedefinieerd als 80-120% inname van de voorgeschreven dosis) bedroeg 91,3% in de interventie- en 91,8% in de placebogroep. De verbetering van MRS-score was significant groter in de groep die zilverkaarsextract kreeg versus de placebogroep (p<0,001). Dit verschil werd kleiner naarmate de FSH-spiegel en de duur van de klachten in het begin van de studie toenamen (respectievelijk p=0,011 en p=0,014). De grootte van het effect varieerde van 0,03 tot 0,05 eenheden op de MRS-schaal. Het grootste verschil tussen de zilverkaarsextractgroep en de placebogroep zag men in de subcategorie ‘warmteopwellingen’ (p=0,007). Voor ‘lichamelijke klachten’ waren de verschillen niet significant. Tussen beide groepen werd geen verschil in nevenwerkingen vastgesteld. Bij vier patiënten in elke groep stelde men verhoogde leverenzymen vast. Gewicht, hartfrequentie en bloeddruk bleven onveranderd in beide groepen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat het gebruikte isopropanolextract van zilverkaars effectief is in de verlichting van menopauzale klachten, vooral bij vrouwen in de vroege menopauze.

Financiering

Niet vermeld

Belangenvermening

Niet vermeld

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze studie heeft een aantal sterke punten. De onderzochte populatie is representatief voor de ambulante praktijk en de studie is statistisch degelijk onderbouwd. De auteurs gebruiken de ‘Menopause Rating Scale’ (MRS) als eindpunt in plaats van de klassieke ‘Kupperman-index’. Deze laatste geeft immers geen consistente resultaten voor de vergelijking met hormonale vervangtherapie (1). De MRS is hier verdedigbaar, omdat zilverkaars en hormonale vervangtherapie al vergelijkbaar zijn gebleken (2). Toch verdient ze nog verdere validatie door hormonale substitutietherapie en zilverkaars in grotere groepen vergelijkbare patiënten te bestuderen.

De studie heeft ook enkele tekortkomingen. De studiemedicatie is een geregistreerd preparaat op de Duitse markt. De hoeveelheid extract per tablet (2,5 mg) is aangegeven, maar meer details over de samenstelling ontbreken. Hierdoor is extrapolatie naar andere preparaten (momenteel nog voedingssupplementen) op de Belgische markt moeilijk. Daarnaast is de duur van de studie beperkt tot drie maanden, terwijl een behandeling in de praktijk meestal langer zal duren. Alhoewel er voldoende power was voor de vraag naar therapeutische doeltreffendheid (304 patiënten geïncludeerd versus 300 gepland), blijft het aantal patiënten te laag om eventuele verschillen in neveneffecten te meten.

Situering

Andere placebogecontroleerde klinische studies met zilverkaars gebeurden met dosissen tot 8 mg extract per dag. Zij includeerden patiënten in de menopauze (maximum 80 per studie) die drie tot zes maanden werden opgevolgd. Het succes was wisselend. In twee studies verbeterde de Kupperman-index significant ten opzichte van placebo (maar één van deze twee studies vermeldde geen statistische methodologie). Een derde studie gaf twijfelachtige resultaten, omdat het effect van geconjugeerde oestrogenen op de Kupperman-index niet significant verschilde van placebo (1). Zilverkaars (dosissen vergelijkbaar met de studie van Osmers) was in een open-labelstudie bij 64 patiëntes even doeltreffend als oestradiol in een dagdosis van 25 μg transdermaal (in combinatie met dihydrogesteron 10 mg per dag gedurende twaalf dagen van de cyclus) (3). In een andere kleine dubbelblinde placebogecontroleerde studie werd de MRS ook al gebruikt: 62 patiëntes kregen ofwel zilverkaars (in een dagdosis vermoedelijk equivalent aan deze gebruikt in de studie van Osmers et al.), ofwel geconjugeerde oestrogenen (0,6 mg per dag), ofwel placebo. Beide actieve behandelingen resulteerden in een vergelijkbare vermindering van de symptomen (-0,036 op de MRS). De interventiegroepen scoorden hiermee significant beter dan placebo na drie maanden (2).

Risicopatiënten

Er bestaat beperkte evidentie voor veilig gebruik van zilverkaars bij vrouwen met borstcarcinoom. In een studie bij vrouwen die behandeld werden met tamoxifen en gedurende twee maanden zilverkaarsextract of placebo kregen, beëindigde slechts 68 van de 85 patiëntes de studie. Het aantal opvliegers verminderde zowel met placebo als met zilverkaars 4. In een andere open-labelstudie is zilverkaarsextract gedurende twaalf maanden aan vrouwen met oestrogeenpositief borstcarcinoom gegeven (n=90). De controlegroep (n=46) kreeg ‘usual care’. Na zes maanden was 47% in de interventiegroep vrij van klachten, vergeleken met 0% in de controlegroep, en had 24% nog ernstige klachten, vergeleken met 74% in de controlegroep. Er werden geen ernstige nevenwerkingen gemeld (5). In in-vitroculturen van borstkankercellen is geen tumorbevorderend effect van Actaea racemosa-preparaten vastgesteld (6,7). Geïsoleerde rapporten over mogelijke levertoxiciteit vragen wel om de nodige waakzaamheid (8,9). Meestal geven patiënten aan een mengeling van kruiden te gebruiken (10).

Wie heeft het meeste baat bij therapie?

Aan de hand van een regressieanalyse hebben de auteurs gezocht naar factoren die de uitkomst significant beïnvloeden. Zowel vroegtijdig (minder dan één jaar klachten) als laattijdig (minstens drie jaar klachten) behandelde patiënten reageren gunstig voor warmteopwellingen en vaginale atrofie. Psychische factoren verbeteren net significant bij vroegtijdig behandelde patiënten, maar niet bij laattijdige behandeling. Somatische klachten verbeteren in geen van beide groepen. Deze cijferdans van de auteurs laat toe een profiel te maken van patiëntes met de beste kans op respons: vrouwen die nog geen hormonale vervangtherapie hebben gebruikt, met minder dan één jaar duidelijk uitgesproken klachten en een lage FSH bij begin van de therapie. Deze conclusies moeten we echter met enige voorzichtigheid interpreteren. Het zijn wel interessante hypothesen om in nieuwe studies te toetsen.

Besluit

Deze studie toont aan dat met extract van zilverkaars (2,5 mg isopropanolextract van Actaea racemosa of Cimicifuga racemosa) vergeleken met placebo menopauzale klachten afnemen. Dit effect is echter maar over een periode van drie maanden geëvalueerd. Meer onderzoek is nodig om de optimale dosis en samenstelling van zilverkaarsextract vast te leggen, om de plaats ten opzichte van hormonale therapie te bepalen en om de therapeutische doeltreffendheid en veiligheid op langere termijn te onderzoeken.

1. Kronenberg F, Fugh-Berman A. Complementary and alternative medicine for menopausal symptoms: a review of randomized controlled trials. Ann Intern Med 2002;137: 805-13.
2. Wuttke W, Seidlowa-Wuttke D, Gorkow C. The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs conjugated estrogens in a double-blind placebo-controlled study: effects on menopause symptoms and bone markers. Maturitas 2003;44(Suppl 1):S67-77.
3. Nappi RE, Malavasi B, Brundu B, Facchinetti F. Efficacy of Cimicifuga racemosa on climacteric complaints: a randomized study versus low-dose transdermal estradiol. Gynecol Endocrinol 2005;20:30-5.
4. Jacobson JS, Troxel AB, Evans J, et al. Randomized trial of black cohosh for the treatment of hot flashes among women with a history of breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19:2739-45.
5. Hernandez Munoz G, Pluchino S. Cimicifuga racemosa for the treatment of hot flushes in women surviving breast cancer. Maturitas 2003;44(Suppl 1):S59-65.
6. Lupu R, Mehmi I, Atlas E, et al. Black cohosh, a menopausal remedy, does not have estrogenic activity and does not promote breast cancer cell growth. Int J Oncol 2003;23: 1407-12.
7. Zierau O, Bodinet C, Kolba S, et al. Antiestrogenic activities of Cimicifuga racemosa extracts. J Steroid Biochem Mol Biol 2002;80:125-30.
8. Levitsky J, Alli TA, Wisecarver J, Sorrell MF. Fulminant liver failure associated with the use of black cohosh. Dig Dis Sci 2005;50:538-9.
9. Cohen SM, O’Connor AM, Hart J, et al. Autoimmune hepatitis associated with the use of black cohosh: a case study. Menopause 2004;11:575-7.
10. Whiting PW, Clouston A, Kerlin P. Black cohosh and other herbal remedies associated with acute hepatitis. Med J Aust 2002;177:440-3.