Samenvatting

Achtergrond

De effectiviteit van acetylsalicylzuur in cardiovasculaire preventie is goed onderbouwd voor personen met een cardiovasculaire ziekte (1). In primaire preventie vermindert acetylsalicylzuur bij vrouwen het aantal cerebrovasculaire accidenten en bij mannen het aantal myocardinfarcten. Dit gaat ten koste van een toegenomen risico van ernstige bloedingen en de incidentie hiervan is vergelijkbaar met het cardiovasculaire voordeel (2). Clopidogrel scoort bij hoogrisicopatiënten (en vooral bij patiënten die een TIA of een CVA hebben doorgemaakt) significant, maar matig beter dan acetylsalicylzuur in de preventie van ernstige vasculaire gebeurtenissen (3). Verschillende studies hebben het effect onderzocht van toevoeging van clopidogrel aan aspirine bij specifieke studiepopulaties: acuut coronair syndroom (4-7), myocardinfarct met of zonder ST-elevatie en coronaire angioplastiek met plaatsing van stent (8). Of toevoegen van clopidogrel aan acetylsalicylzuur bij een grotere populatie met een hoog cardiovasculair risico meer winst oplevert, is nog niet onderzocht.

Bestudeerde populatie

De studie includeerde 15 603 patiënten met een leeftijd van ten minste 45 jaar (gemiddelde leeftijd van 64 jaar) die ambulant of in het ziekenhuis werden behandeld door specialisten en voldeden aan ten minste één van de volgende voorwaarden: multipele cardiovasculaire risicofactoren* (hetzij twee majeure, hetzij drie mineure, hetzij één majeure en twee mineure), coronaire ischemie, cerebrovasculaire of symptomatische, gedocumenteerde (volgens nauwkeurig omschreven criteria) perifere arteriële ziekte. Patiënten die antitrombotica of NSAID’s innamen, patiënten bij wie een behandeling met clopidogrel volgens de onderzoekers geïndiceerd was en patiënten in afwachting van een revascularisatie werden uitgesloten. Ongeveer 30% van de deelnemers was vrouw.

Onderzoeksopzet

In deze prospectieve dubbelblinde, gerandomiseerde multicenterstudie werd de effectiviteit vergeleken van 75 mg/dag clopidogrel in combinatie met 75 tot 162 mg/dag acetylsalicylzuur (clopidogrelgroep n=7 802) versus een zelfde dosis acetylsalicylzuur plus placebo (placebogroep n=7 801). Alle patiënten namen hun benodigde standaardbehandeling verder (onder andere statines en β-blokkers). Follow-up was gepland na één, drie en zes maanden en vervolgens alle zes maanden. Om met een power van 90% een significant verschil tussen beide groepen te kunnen aantonen, moesten 1 040 patiënten het primaire eindpunt bereiken. De analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Uitkomstmeting

De primaire uitkomstmaat was samengesteld uit myocardinfarct, CVA of cardiovasculair overlijden. Ook de secundaire uitkomstmaat was samengesteld: myocardinfarct, CVA, cardiovasculair overlijden, hospitalisatie omwille van instabiele angor, TIA, revascularisatie. Andere secundaire uitkomstmaten waren: globale en cardiovasculaire mortaliteit, de afzonderlijke evaluatie van alle criteria die in de samengestelde eindpunten zijn opgenomen. Het primaire eindpunt voor veiligheid was een ernstige bloeding en het secundaire een matige bloeding, intracraniële of fatale hemorragie. In het studieprotocol was een subgroepanalyse voorzien: symptomatische versus niet-symptomatische patiënten.

Resultaten

De mediane follow-up was 28 maanden. De behandeling werd gestopt bij 20,4% van de patiënten in de clopidogrelgroep en bij 18,2% in de placebogroep (p<0,001 voor het verschil). Er was geen verschil in uitval omwille van ongewenste effecten. De voornaamste resultaten zijn in de tabel weergegeven.

* cijfers niet vermeld

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat het niet voordelig is om clopidogrel toe te voegen aan acetylsalicylzuur ter preventie van myocardinfarct, CVA en cardiovasculaire sterfte. De resultaten suggereren dat de combinatie voordelig is voor patiënten met symptomatische atherotrombose en schadelijk bij patiënten met multipele risicofactoren.

Financiering

Sanofi-Aventis en Bristol-Myers Squibb. Eén van de auteurs kreeg ook subsidie van de ‘National Institutes of Health’ (V.S.).

Belangenvermenging

Sanofi-Aventis en Bristol-Myers Squibb namen deel aan de totstandkoming van het protocol (advies), aan het uitvoerend comité (advies zonder rechtsgeldige stem) en de doorlichting van deelnemende centra. Alle auteurs meldden vergoedingen te hebben gekregen van diverse farmaceutische firma’s voor consultancy, lezingen en/of ondersteuning.

* Majeure cardiovasculaire risicofactoren: diabetes type 1 of 2 (medicamenteus behandeld), diabetische nefropathie, enkel-armindex <0,9, carotisstenose ≥70% van de luminale diameter, ≥1 carotisplaque opgemerkt door het dikker worden van de intima media.

Mineure cardiovasculaire risicofactoren: arteriële systolische bloeddruk ≥150 mm Hg ondanks een behandeling van minstens drie maanden, primaire hypercholesterolemie, rookt ≥15 sigaretten per dag, mannelijk geslacht en ≥65 jaar of vrouwelijk geslacht en ≥70 jaar.

Bespreking

Methodologische beschouwingen

Deze studie heeft zich aan een correct protocol gehouden, maar in de publicatie zijn geen gegevens terug te vinden over rekrutering en randomisatie (beschreven in een voorpublicatie (9)). Een power van 90% werd berekend in functie van een jaarlijkse incidentie van het primaire eindpunt van 3,1% in de placebogroep en een follow-up van 18 tot 42 maanden. Deze cijfers zijn behaald. De karakteristieken van de geïncludeerde personen zijn goed beschreven en er was geen significant verschil tussen beide groepen. Let wel dat het ging om een populatie met een volgens de klassieke criteria belangrijk cardiovasculair risico. Zo had ongeveer 74% arteriële hypertensie, 74% hypercholesterolemie, 42% medicamenteus behandelde diabetes en 13% diabetische nefropathie. Ook de comedicatie was belangrijk: ongeveer 77% gebruikte een statine, 55% een β-blokker, 37% calciumantagonisten en 26% sartanen. De incidentiecijfers van cardiovasculaire gebeurtenissen moeten dus worden geïnterpreteerd in functie van deze globale behandeling.

De resultaten

Deze studie kan geen voordeel aantonen van de associatie van twee antitrombotica. Een (net bereikte!) statistisch significante winst op de secundaire uitkomstmaat kan nooit de afwezigheid van verschil voor een primaire uitkomst vervangen. Zoals de onderzoekers in hun bespreking en een auteur van een editoriaal in hetzelfde tijdschrift vermelden, heeft de subgroepanalyse enkel een zuiver hypothesevormende waarde (10). Bovendien is in deze studie de gekozen graad van nauwkeurigheid (α) onvoldoende voor een subgroepanalyse. Andere studies zijn nodig om dit te onderbouwen (11). De auteurs vermelden dat het aantal bloedingen hoger was dan verwacht, in elk geval in de groep van asymptomatische patiënten. Het risico van een matige bloeding (waarvoor een transfusie nodig is, maar die niet ‘ernstig’ is) is voor zowel symptomatische als asymptomatische patiënten hoger in de clopidogrelgroep. Zoals de commentator opmerkt, zou een andere nog niet gepubliceerde studie (ACTIVE) bij patiënten met een voorkamerfibrillatie aantonen dat de associatie van clopidogrel met acetylsalicylzuur een bloedingsrisico geeft dat vergelijkbaar is met een orale anticoagulerende behandeling (10).

Andere studies

We moeten een onderscheid maken tussen studies die enkel clopidogrel evalueren en studies die het toevoegen van clopidogrel aan acetylsalicylzuur of omgekeerd evalueren. Onder de studies die enkel clopidogrel evalueren, toont de CAPRIE-studie (12), die methodologische tekorten heeft, dat clopidogrel versus acetylsalicylzuur effectiever is bij patiënten die recent een ischemisch CVA of een myocardinfarct doormaakten of symptomatisch perifeer vaatlijden hebben. De daling in de primaire uitkomstmaat (ischemisch CVA, myocardinfarct of vasculaire dood) was iets beter met clopidogrel dan met aspirine (RRR 8,7%; p=0,043). Dit effect is vooral te wijten aan de winst in de groep met perifeer arterieel lijden. De CREDO-studie (13) toonde bij patiënten die een coronaire angioplastiek hadden ondergaan en acetylsalicylzuur (81 tot 325 mg per dag) kregen na één jaar behandeling met clopidogrel versus placebo, een reductie van incidenten van de samengestelde uitkomstmaat (overlijden, myocardinfarct, CVA) zonder toename van het aantal majeure bloedingen. De studies die het toevoegen van clopidogrel aan acetylsalicylzuur evalueren, includeren allemaal patiënten met een acuut coronair syndroom met of zonder ST-elevatie (4,6,7) of met een interventie op de coronairen met of zonder plaatsing van een stent (5,8). Deze studies toonden een relatief voordeel op korte termijn en op één studie na geen significante stijging van het aantal bloedingen. Alleen de CURE-studie vond een toename van het bloedingsrisico: RR 1,38 voor majeure bloedingen; p=0,001 (5). De MATCH-studie (14,15) onderzocht de toevoeging van acetylsalicylzuur aan clopidogrel bij patiënten die een CVA of TIA hadden doorgemaakt en minstens één andere risicofactor hadden. Men kon hierin geen significante reductie van vasculaire gebeurtenissen (15,7% versus 16,7%) aantonen.

Voor de praktijk

Deze studie laat niet toe om conclusies te trekken over het gebruik van clopidogrel in monotherapie. Eerdere studies helpen ons om het nut te bepalen bij specifieke groepen van patiënten: met angioplastiek, vermoedelijke perifere arteriële ziekte, post-TIA of post-CVA. Een toegenomen bloedingsrisico is bij deze groepen niet gerapporteerd. De effectiviteit van de associatie van clopidogrel met acetylsalicylzuur is aangetoond bij patiënten met een acuut coronair syndroom of angioplastiek, met slechts in de minderheid van de studies een verhoogd bloedingsrisico. In een minder geselecteerde populatie met toch een belangrijk risico (hetzij bewezen cardiovasculaire ziekte, hetzij meerdere risicofactoren) toont deze studie geen voordeel, maar wel een toegenomen bloedingsrisico.

Besluit

Deze studie bij patiënten met hetzij cardiovasculaire risicofactoren, hetzij bewezen cardiovasculaire ziekte toont dat de associatie van clopidogrel (75 mg/dag) en acetylsalicylzuur (75 tot 162 mg/dag) geen enkel voordeel biedt, maar het bloedingsrisico doet stijgen.

1. Antithrombotic Trialist’s Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.
2. Sturtewagen JP. Aspirine in cardiovasculaire preventie bij vrouwen. Minerva 2005;4(10):162-4.
3. Hankey GJ, Sudlow CLM, Dunbabin DW. Thienopyridine derivatives (ticlopidine, clopidogrel) versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients. Cochrane Database Syst Rev 2006, Issue 1.
4. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR et al, for the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without STsegment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502.
5. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-33.
6. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352:1179-89.
7. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45.852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial (COMMIT). Lancet 2005;366:1607-21.
8. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary- artery stenting. N Engl J Med 1998;339:1665-71.
9. Bhatt DL, Topol EJ. Clopidogrel added to aspirin versus aspirin alone in secondary prevention and high-risk primary prevention: rationale and design of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA) trial. Am Heart J 2004;148:263-8.
10. Pfeffer MA, Jarcho JA. The charisma of subgroups and the subgroups of CHARISMA. N Engl J Med 2006; 354:1744-6.
11. Lemiengre M, van Driel M. Marketing van primaire en secundaire eindpunten. Minerva 2006;5(5):69.
12. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.
13. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT III, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002:288:2411-20.
14. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, et al., for the MATCH Investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:331-7.
15. Bogaert M. Aspirine toevoegen aan clopidogrel in secundaire preventie? Minerva 2005;4(5):73-5.