Samenvatting

Achtergrond

Tumor necrosis factor (TNF) is een sleutelcytokine in de pathogenese van reumatoïde artritis. Het therapeutische effect van anti-TNF medicatie bij patiënten met reumatoïde artritis, is reeds aangetoond. Een vergelijking van de combinatie van methotrexaat en een anti-TNF met elk van beide producten in monotherapie werd nog niet eerder uitgevoerd.

Bestudeerde populatie

Men includeerde 686 patiënten ouder dan achttien jaar met actieve reumatoïde artritis, gedefinieerd als ten minste tien gezwollen gewrichten, ten minste twaalf pijnlijke gewrichten en ten minste één van de volgende criteria: sedimentatiesnelheid ≥28 mm na een uur, CRP ≥20 mg/l, ochtendstijfheid ≥45 minuten. Vroeger gebruik van ten minste één DMARD, anders dan methotrexaat, met onvoldoende respons was een bijkomend inclusiecriterium. Voorafgaande behandeling met methotrexaat werd toegelaten indien deze minstens zes maanden voor de start was stopgezet en er geen toxiciteit of gebrek aan respons was vastgesteld. Exclusiecriteria waren: voorafgaande behandeling met anti-TNF-medicatie, immunosuppressieve behandeling in de voorafgaande zes maanden, behandeling met een DMARD of injecties met corticosteroïden in de voorbije vier weken en relevante comorbiditeit. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was circa 53 jaar en >70% was vrouw. De gemiddelde ziekteduur was ongeveer 6,5 jaar en bij aanvang was de gemiddelde ziektescore ongeveer 5,5 (SD 1,2) op de DAS-schaal.

Onderzoeksopzet

Deze gerandomiseerde, dubbelblinde studie bestond uit drie onderzoeksarmen: één groep kreeg 25 mg etanercept subcutaan tweemaal per week met wekelijks oraal placebo (n=223), de tweede groep kreeg wekelijks peroraal methotrexaat (7,5 mg opgedreven over een tijdsverloop van acht weken tot 20 mg) met placebo-inspuitingen tweemaal per week (n=228) en de derde groep werd behandeld met een combinatie van etanercept en methotrexaat (n=231).

Uitkomstmeting

Het primaire klinische eindpunt was de area under the curve (AUC) van de numerieke ACR respons (ACR-N) na 24 weken. Secundaire klinische eindpunten waren: ACR20, ACR50 en ACR70 respons en verandering in DAS-score. Het primaire radiografische eindpunt was de verandering na 52 weken van de gemodificeerde Sharp-score ten opzichte van de startwaarde. De analyse werd uitgevoerd volgens intention-to-treat.

Resultaten

De AUC van de ACR-N op 24 weken was voor de combinatiegroep 18,3%-jaar (95% BI 17,1-19,6) en de etanerceptgroep 14,7%-jaar (95% BI 13,5-16) groter dan voor de methotrexaatgroep 12,2%-jaar (95% BI 11-13,4). Het gemiddelde verschil tussen combinatietherapie en methotrexaat was 6,1 (95% BI 4,5-7,8; p<0,0001) en tussen etanercept en methotrexaat 2,5 (95% BI 0,8-4,2; p=0,0034). De AUC van ACR-N was ook groter voor de combinatiegroep vergeleken met etanercept alleen (p<0,0001). Na 52 weken was het percentage ACR20, ACR50 en ACR70 responders significant hoger in de combinatiearm vergeleken met methotrexaat en etanercept in monotherapie. De gemiddelde DAS-score na 52 weken was significant lager in de combinatiearm dan in de beide andere armen. Een significant hoger percentage patiënten uit de combinatiegroep bereikte op 52 weken remissie (DAS-score<1,6). Ook de functionaliteit van de patiënten bleek bij combinatietherapie significant beter te evolueren dan bij beide monotherapieën. De combinatietherapie was effectiever in het afremmen van de radiologisch vastgestelde gewrichtsdestructie vergeleken met beide monotherapieën: gemiddelde verschil in totale Sharp-score voor de combinatie was -0,54 (95% BI -1,0 tot -0,07), versus 2,8 (95 % BI 1,08 tot 4,51) voor methotrexaat alleen (p<0,0001) en 0,52 (95% BI -0,1 tot 1,15) voor etanercept alleen (p=0,0006). Het aantal patiënten met infectie en andere nevenwerkingen was gelijk verdeeld over de drie groepen.

Conclusie van de auteurs

De auteurs besluiten dat de combinatie van etanercept en methotrexaat significant beter de ziekteactiviteit reduceert, de functionaliteit van de patiënt verbetert en de radiografische evolutie afremt dan methotrexaat of etanercept in monotherapie.

Financiering

Wyeth Research

Belangenvermenging

Alle auteurs hebben banden met de firma Wyeth. De sponsor was betrokken bij de studieopzet, het verzamelen, analyseren en interpreteren van de gegevens en het schrijven en publiceren van het artikel.

Bespreking

Deze studie is methodologisch van goede kwaliteit. De dosissen van de DMARD’s (bijvoorbeeld methotrexaat) zijn adequaat, de gemiddelde dosis van methotrexaat is in de studie 17,2 mg per week. De inclusiecriteria zorgen ervoor dat patiënten met een zeer hoge ziekteactiviteit – en dus met een slechtere prognose – deelnemen.We moeten wel opmerken dat patiënten in de methotrexaatgroep een hogere Sharpscore hadden. Opvallend is eveneens dat slechts 42% van de patiënten met een gemiddelde ziekteduur van meer dan zes jaar vooraf behandeld werd met methotrexaat, terwijl dit toch de standaardbehandeling is.

Klinische evaluatie gebeurt op basis van een analyse van de ‘area under the curve’ op 24 weken, die duidelijk significant verschillend is in het voordeel van de combinatietherapie. Opvallend is dat voor de secundaire parameters van respons (ACR20, ACR50, ACR70, percentage patiënten in remissie, gemiddelde DAS- en HAQ-score) die op 52 weken de evolutie over de tijd buiten beschouwing laten, er geen statistisch significant verschil is tussen methotrexaat en etanercept, maar wel tussen beide monotherapieën en de combinatie. Gezien de snellere werking van etanercept versus methotrexaat is het logisch dat een dergelijke analyse op 24 weken in het voordeel is van het snelst werkende preparaat.

Er zijn talrijke secundaire parameters geanalyseerd waarbij er een probleem is van ‘multiple testing’. Hierbij moet men de significantiegrens (p-waarde) aanpassen, maar dit wordt door de auteurs achterwege gelaten. Deze analysen moeten we daarom als louter exploratief beschouwen.

In het artikel vermeldt men niet het percentage ontbrekende gegevens. Analyse van ‘missing data’ gebeurde bij de evaluatie van het klinisch primaire eindpunt volgens een LOCF-principe. Men kan zich afvragen of dit bij een ziekte en een behandelingseffect die niet stabiel zijn in de tijd de juiste methode is (1). Wat de neveneffecten betreft valt op dat deze bij combinatietherapie (bijvoorbeeld nausea) numeriek minder frequent zijn dan bij monotherapie met methotrexaat.

Radiologische evaluatie

Radiografische evaluatie gebeurt op basis van een Sharp-score die varieert van 0 tot 398. Hoewel statistisch significant kunnen we ons afvragen wat de klinische relevantie is van een gemiddelde wijziging van +2,8, +0,52 of -0,54 in Sharp-score, respectievelijk in de methotrexaat-, etanercept- en combinatiegroep. Frappant is dat de mediaan of modus. Het gemiddelde wordt berekend door de som van alle gemeten waarden te delen door het aantal waarnemingen. De mediaan is de middelste waarde wanneer alle waarnemingen worden gerangschikt van laag naar hoog. De mediaan verdeelt alle waarnemingen in twee delen die elk 50% van de waarnemingen bevatten. De modus is de meest voorkomende waarneming. Bij een normaalverdeling (Gauss curve) zijn gemiddelde, mediaan en modus gelijk.">mediaan van de totale Sharp-score in de drie groepen respectievelijk 0, 0 en -0,5 (combinatiegroep) bedraagt. Dit betekent dat de verdeling van de curve niet symmetrisch is en dat er vermoedelijk een subgroep van patiënten is die theoretisch baat zal hebben van combinatietherapie.

Situering van de studie

Reumatoïde artritis wordt gekenmerkt door een chronische inflammatie van de gewrichten, die soms gepaard gaat met systeemaantasting. De levensverwachting bij patiënten met reumatoïde artritis is drie à tien jaar korter dan die van niet-reumapatiënten. Na tien jaar follow-up heeft 50% van de patiënten een afname van hun functionaliteit. Gewrichtsschade treedt vroegtijdig op in de ziekte: 30% van de patiënten heeft erosies bij diagnose en dit loopt op tot 60% na twee jaar follow-up (2-4). De kenmerken van een ideale behandelingstrategie zijn:

Vroegtijdig: Volgens de literatuur en de huidige guidelines is het aangewezen patiënten met reumatoïde artritis vroegtijdig te behandelen met een DMARD. Dit resulteert in een betere therapeutische respons. Een vroegtijdige behandeling kan de functionaliteit van de patiënten verbeteren en de radiografische progressie en de inflammatie afremmen (5-7).

Intensief: De duidelijk aangetoonde werkzaamheid, de kennis van neveneffecten na langdurige follow-up en de lage kostprijs maken van methotrexaat de hoeksteen van de behandeling. Momenteel wordt in de Verenigde Staten één derde van de patiënten behandeld met combinatietherapie. Bij patiënten met ‘vroege’ reumatoïde artritis hebben verschillende klinische studies het nut aangetoond van combinatietherapie. Deze studies gebeurden voor de introductie van de anti-TNF-behandelingen (6,8,9).

Plaats van de anti-TNF-behandelingen: Momenteel zijn in België drie anti-TNF-geneesmiddelen ter beschikking: adalimumab, etanercept en infliximab voor de indicatie therapieresistente reumatoïde artritis (gedefinieerd als een onvoldoende respons op methotrexaat, aanwezigheid van erosies en voldoende synovitis). Bij patiënten met therapieresistente reumatoïde artritis (onvoldoende respons op methotrexaat) is de werkzaamheid van anti-TNF-medicatie duidelijk aangetoond (9-11).

De guidelines van het ‘American College of Rheumatology’ raden anti-TNF-medicatie aan bij het falen van de conventionele DMARD’s.

Bij patiënten met ‘vroege reumatoïde artritis’ is de werkzaamheid van etanercept ten opzichte van methotrexaat geëvalueerd: voor het primaire radiografische eindpunt was er na één jaar geen significant verschil tussen de twee groepen (totale Sharp-score en score voor gewrichtsspleetvernauwing). Etanercept heeft een significant snellere werking vergeleken met methotrexaat voor het primaire klinische eindpunt (AUC ACR na 24 weken). Het aantal ACR20 responders na twaalf maanden is evenwel gelijk in de twee groepen (12,13).

Aandacht besteden aan de comorbiditeit (9): Patiënten met reumatoïde artritis hebben een hogere cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Hierin kan de huisarts eveneens een cruciale rol spelen door het consequent aanpakken van de bekende cardiovasculaire risicofactoren en het tijdig opsporen van infecties onder behandeling met anti-TNF-medicatie.

Besluit

Deze studie bevestigt de meerwaarde van de behandeling met een combinatie van etanercept en methotrexaat versus methotrexaat of etanercept in monotherapie bij patiënten met actieve reumatoïde artritis die geen goede respons hebben op een DMARD (anders dan methotrexaat).

Bij de behandeling van reumatoïde artritis is het belangrijk om patiënten vroegtijdig en intensief te behandelen. Er is voldoende evidentie om te starten met een combinatie van conventionele DMARD’s. De plaats van anti-TNF-medicatie bij vroege reumatoïde artritis is momenteel – mede gezien de hoge kostprijs, de huidige terugbetalingsmodaliteiten en onbekende neveneffecten op lange termijn – gereserveerd voor therapieresistente patiënten. De hoeksteen van de behandeling blijft methotrexaat.

1. http://www.abcif.com/Sesiones/ptcmissingdata.pdf (geraadpleegd 07.01.05)
2. Young A, Dixey J, Cox N, et al. How does functional disability in early rheumatoid arthritis affect patients and their lives? Result of 5 years of follow-up in 732 patients from the Early RA study (ERAS). Rheumatology 2000;39:603-11.
3. Guedes C, Dumont-Fischer D, Leichter-Nackache S, Boissier MC. Mortality in rheumatoid arthritis. Rev Rhum Engl Ed 1999;66:492-8.
4. Jantti J, Aho K, Kaarela K, Kautiainen H. Work disability in an inception cohort of patients with seropositive rheumatoid arthritis: a 20 year study. Rheumatology 1999;38:1138-41.
5. Emery P, Breedveld FC, Dougados M, et al. Early referral recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a clinical guide. Ann Rheum Dis 2002;61:290-7.
6. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis: 2002 update. Arthritis Rheum 2002;46:328-46.
7. Lagro HAHM, Bohnen AM,Van den Bosch WJHM, et al. NHG-Standaard Reumatoïde Artritis (eerste herziening). Huisarts Wet 2002;45:534-43.
8. Emery P, Suarez-Almazor.Treatment with several disease modifying antirheumatic drugs combined. http://www.clinicalevidence.com/ceweb/conditions/msd/ msd.jsp (beschikbaar voor abonnees)
9. O’Dell JR.Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2591-602.
10. Olsen NJ, Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2167-79.
11. Blumenauer B, Judd M, Cranney A, et al. Etanercept for the treatment of rheumatoid arthritis. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
12. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586-93.
13. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:1443-50.

Productnamen

Adalimumab: Humira®

Etanercept: Enbrel®

Infliximab: Remicade®

Methotrexaat: Ledertrexate®