Résumé

Contexte

Les patients atteints d’un diabète de type 2 ont un risque augmenté de complications cardiovasculaires et rénales s’ils présentent de l’albuminurie. L’étude HOPE montre l’efficacité préventive d’une dose quotidienne de 10 mg de ramipril dans les champs cardiovasculaire et rénal dans un sous-groupe de patients diabétiques prévu dans le protocole initial 1-3. Des études pilotes montrent également un effet favorable d’une dose minime de ramipril (1,25mg par jour) sur des critères intermédiaires dans des pathologies cardiaques ou rénales chez des diabétiques de type 2 4,5.

Population étudiée

Dans 16 pays, 3 973 médecins ont recherché pour 25 468 patients âgés de plus de 50 ans et atteints d’un diabète de type 2 (prise quotidienne d’au moins un antidiabétique oral) la présence d’une albuminurie d’au moins 20 mg/l. Les critères d’exclusion étaient: créatininémie >1,7 mg/dl, traitement par insuline, par inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde dans les trois mois précédents, infection des voies urinaires ou intolérance aux IEC. Finalement, 4 912 patients d’une moyenne d’âge de 65 ans (ET 8), dont 60% de sexe masculin, sont inclus dans l’étude.Les trois quarts présentent une microalbuminurie (20-200 mg/l) et un quart une protéinurie (>200 mg/l). Plus de la moitié souffrent d’hypertension (>140/90 mm Hg) ou prennent des antihypertenseurs.

Protocole d’étude

Cette étude est randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et répartit les sujets soit dans un groupe consommant, en sus du traitement médicamenteux habituel, une dose de 1,25 mg de ramipril par jour (n=2 443) soit dans un groupe placebo (n=2 469). Suivant les estimations, 4 000 personnes devaient être suivies durant trois ans pour montrer une réduction relative de risque de 20% avec une puissance de 90% en cas d’incidence du critère principal de 6,7%. Les patients ont été suivis durant trois ans, au rythme d’un contact tous les six mois.

Mesure des résultats

Le critère de jugement primaire est l’incidence combinée de décès d’origine cardiovasculaire (y compris décès brutal), d’infarctus myocardique aigu non fatal, d’accident vasculaire cérébral (AVC), d’insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation et d’insuffisance rénale terminale (définie par la nécessité d’une dialyse rénale).Les critères de jugement secondaires sont: infarctus du myocarde fatal et non fatal, insuffisance cardiaque, AVC, insuffisance rénale terminale, mortalité globale, revascularisation, accident ischémique transitoire (AIT), hémianopsie et amputation au-dessus d’une articulation métatarso-phalangienne. L’analyse est faite en intention de traiter.

Résultats

L’incidence du critère de jugement primaire est inférieure à celle qui était attendue.Les auteurs ont donc pris la décision de prolonger le suivi jusqu’à six ans. Le suivi moyen est de quatre ans. Le taux de sortie d’étude est de 17%. Dans les deux groupes, 60% environ des sujets prennent leurs médicaments jusqu’à la fin de l’étude. Parmi les 2 469 patients du groupe contrôle, 543 ont pris un IEC. Dans le groupe ramipril, 477 patients ont consommé un IEC supplémentaire. Le critère de jugement primaire a été enregistré 739 fois: 362 (14,8%) pour le groupe ramipril et 377 (15,3%) pour le groupe contrôle, ce qui donne un rapport de hasards désigne le risque relatif de survenue d’un résultat dans une analyse réalisée à l’aide du modèle de régression de Cox. Il s’agit d’un risque relatif « instantané » tenant compte de la durée de présence dans l’étude.">rapport de hasards de 0,97 (IC à 95% de 0,85 à 1,11; non significatif ). Pour les différentes composantes du critère primaire comme pour les critères secondaires, aucune différence significative n’est observée. La mortalité totale atteint environ 13% pour 7% pour la mortalité cardiovasculaire. Une insuffisance rénale terminale est enregistrée chez 0,5% des patients.

Conclusion des auteurs

Les auteurs concluent qu’une faible dose de ramipril (1,25 mg par jour) n’est pas efficace dans la prévention cardiovasculaire et rénale des patients présentant un diabète de type 2 avec albuminurie.

Financement

Aventis et le Ministère de la Santé français.

Conflits d’intérêt

Différents auteurs déclarent avoir reçu des fonds de plusieurs firmes pharmaceutiques. Cinq d’entre eux ont ou avaient des liens avec la firme Aventis.

Discussion

Comparaison avec l’étude HOPE

Différentes raisons peuvent être avancées pour expliquer l’absence d’efficacité d’une faible dose de ramipril, dans cette population, en termes de prévention cardiovasculaire et rénale. Dans l’étude HOPE 1-3, la dose de ramipril administrée est de 10 mg. Cette étude montre un effet favorable de l’IEC. La première explication pourrait être une différence dans la sévérité de la co-morbidité présentée par les populations des études. Les critères de sélection choisis pour l’étude HOPE suggèrent, en effet, que la population incluse dans cette étude présentait un risque cardiovasculaire plus important que celui des sujets de l’étude DIABHYCAR. Cependant, la mortalité totale et cardiovasculaire enregistrée dans les groupes placebo des deux études divergent peu, ce qui ne valide donc pas cet argument d’une différence de risque initial. En deuxième lieu, l’étude DIABHYCAR comporte un problème bien connu dans les études de longue durée: une proportion substantielle du groupe contrôle est traitée avec le médicament étudié ou un produit semblable. En analyse en intention de traiter, ceci provoque une sous-évaluation de l’efficacité. Malgré ces remarques, nous ne pouvons pas éluder les conclusions de cette étude: pour obtenir une efficacité préventive dans les domaines cardiovasculaire et rénal chez des diabétiques de type 2 avec protéinurie, il faut utiliser une dose forte d’un IEC, c’est-à-dire 10 mg de ramipril par jour.

Moins d’insuffisance rénale que de risque cardiovasculaire

Cette étude nous montre un autre résultat, insuffisamment souligné par les auteurs.L’incidence d’insuffisance rénale terminale sur la durée moyenne d’étude de 4 ans est de 0,5% seulement dans cette population de diabétiques de type 2 présentant une albuminurie.La mortalité cardiovasculaire est 15 fois plus élevée et la mortalité totale 26 fois plus haute. Ces observations corroborent celles d’autres études 6. Un diabète de type 2 provoque plus fréquemment des pathologies cardiaques et vasculaires qu’une insuffisance rénale terminale, même chez des patients avec albuminurie. Les producteurs de sartans font la promotion de leur produit pour les diabétiques de type 2 présentant une néphropathie.Les sartans n’ont montré qu’un effet limité à un ralentissement de l’évolution péjorative de la fonction rénale sans effet sur le problème réel des diabétiques de type 2 qui est la morbidité et la mortalité cardiovasculaires 7.

Conclusions

Cette étude montre qu’une faible dose de ramipril (1,25 mg par jour) n’est pas efficace en termes de prévention cardiovasculaire (et rénale) chez des diabétiques de type 2 présentant une albuminurie. Une dose forte d’un IEC, c’est-à-dire 10 mg de ramipril par jour, reste le traitement recommandé pour ce type de patients.

Références

1. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-9.
2. Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an angiotensinconverting- enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
3. Bosch J, Yusuf S, Pogue J et al, on behalf of the HOPE Investigators. Heart outcomes prevention evaluation.Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ 2002;324:699-702.
4. Marre M, Hallab M, Billiard A et al. Small doses of ramipril to reduce microalbuminuria in diabetic patients with incipient nephropathy independently of blood pressure changes. J Cardiovasc Pharmacol 1991;18 (Suppl 2):S165-8.
5. Lievre M, Gueret P, Gayet C et al, on behalf of the HYCAR Study Group.Ramipril-induced regression of left ventricular hypertrophy in treated hypertensive individuals. Hypertension 1995;25:92-7.
6. Adler AI, Stevens RJ, Manley SE et al, on behalf of the UKPDS GROUP. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int 2003;63:225-32.
7. Verpooten GA, Van Wilder P. Irbesartan versus amlodipine pour la néphropathie diabétique. MinervaF 2004;3(5)84-5.