Résumé

Contexte

Lorsque le traitement aigu de la crise migraineuse ne procure qu’un contrôle insuffisant des symptômes, un traitement de fond peut y être ajouté. Un tel traitement pourra diminuer de 50% la fréquence des crises chez environ deux tiers des patients 1. Différents médicaments ont démontré leur efficacité dans cette indication: les ß-bloquants sans activité sympathicomimétique intrinsèque (métoprolol, propranolol, bisoprolol, nadolol), le valproate de sodium (bien que non indiqué dans la migraine en Belgique), les antagonistes de la sérotonine (pizotifène, méthysergide), certains antagonistes du calcium (flunarizine 2) et l’amitriptyline 1,3. D’autres médicaments, en particulier les antiépileptiques plus récents, ont également été étudiés dans le traitement préventif de la migraine.

Population étudiée
L’étude a inclus 483 patients des 2 sexes, âgés de 12 à 65 ans et atteints depuis au moins 6 mois de migraine diagnostiquée sur base des critères de l’International Headache Society(IHS).Les patients devaient avoir présenté entre 3 et 12 accès de migraines durant la phase d’inclusion prospective de 28 jours, mais pas plus de 15 jours avec céphalée migraineuse ou non. Les critères d’exclusion étaient nombreux, incluant entre autres les abus d’analgésiques ou d’agents antimigraineux spécifiques, l’absence de réponse à deux traitements préventifs adéquats et le traitement chronique par une série de médicaments et de substances phytothérapeutiques.

Protocole d’étude

Il s’agit d’une étude randomisée, en double-aveugle, placebo- contrôlée, d’une durée de 26 semaines. Après une phase de sevrage de tout traitement préventif de migraine, les céphalées ainsi que leur traitement ont été notés au cours d’une phase d’inclusion prospective d’une durée de 28 jours. Tous les patients répondant aux critères d’inclusion (n=483) après cette phase ont été répartis par randomisation dans un des 4 groupes de traitement: placebo (n=120), topiramate 50 mg par jour (n=120), 100 mg par jour (n=122) ou 200 mg par jour (n=121). Après une phase de titration progressive d’une durée totale de huit semaines, les patients ont poursuivi l’étude durant dix-huit semaines. La dose, administrée en deux prises quotidiennes,pouvait être diminuée de maximum 2 x 25 mg au cours des 26 semaines de l’étude en cas de problèmes de tolérance. Les patients ayant terminé l’étude ou l’ayant quittée prématurément en raison d’un manque d’efficacité, ont eu la possibilité de participer à une phase d’extension en étude ouverte.

Mesure des résultats

Le critère d’évaluation primaire est la comparaison, entre les groupes topiramate et le groupe placebo, de la réduction de la fréquence mensuelle moyenne (28 jours) de migraine entre la phase d’inclusion et toute la durée de la phase en double-aveugle. La fréquence de migraine était évaluée par le nombre de périodes de migraine, celle-ci étant définie comme une céphalée migraineuse survenant, s’arrêtant ou récidivant endéans 24 heures. Une céphalée persistant pendant plus de 24 heures était considérée comme une nouvelle période de migraine. C'est le patient qui enregistrait ces données dans un journalier. Les critères d’évaluation secondaires sont: la proportion de répondeurs (définis comme présentant une réduction d’au moins 50% de la fréquence mensuelle de migraine), le changement moyen du nombre de jours de migraine mensuels, de la sévérité et de la durée, ainsi que le changement du nombre de jours par mois pendant lesquels un traitement de recours était nécessaire.

Résultats

Le taux de sortie d'étude est important et similaire dans les 4 groupes (de 42 à 51%). La fréquence mensuelle moyenne de migraine est diminuée de manière plus importante avec le topiramate qu’avec le placebo: pour le topiramate 50 mg par jour, 5,4 (ET 2,4) à l'inclusion pour 4,1 (ET 3,6) pendant l'intervention; pour le topiramate 100 mg par jour, 5,8 (ET 2,6) à l'inclusion pour 3,5 (ET 3,5) pendant l'intervention; pour le topiramate 200 mg par jour, 5,1 (ET 2,0) à l'inclusion pour 3,0 (ET 2,2) pendant l'intervention; pour le placebo, 5,6 (ET 2,2) à l'inclusion pour 4,5 (ET 2,9) pendant l'intervention. La différence entre topiramate et placebo est significative, dès le premier mois de l’étude, pour les doses de 100 mg par jour (p=0,008) et 200 mg par jour (p<0,001) mais pas pour la dose de 50 mg par jour (p=0,48). Le pourcentage de répondeurs est plus élevé dans les groupes topiramate versus placebo. Pour les autres critères secondaires, les résultats versus placebo sont statistiquement significatifs de manière variable suivant les doses de topiramate.

Conclusion des auteurs

Le topiramate a montré une efficacité significative dans le traitement préventif de la migraine; cette efficacité s’est manifestée dès le premier mois de traitement et a été maintenue tout au long de l’étude.

Financement

L’étude a été financée par la firme Johnson & Johnson qui a fourni un soutien financier et matériel, a réalisé le monitoring ainsi que la collecte, l’analyse et l’interprétation des données.

Conflits d’intérêt

Quatre des auteurs sont collaborateurs de la firme Johnson & Johnson. Tous les autres auteurs ont bénéficié du soutien financier (dons,honoraires d’orateur ou de consultance) de différentes firmes pharmaceutiques.

Discussion

Considérations méthodologiques

La méthodologie de l’étude est adéquate et la présentation des données est conforme aux recommandations CONSORT. Il existe toutefois une discordance entre les résultats de l’analyse primaire dans le texte et dans le résumé: l'efficacité du topiramate 100 mg par jour et 200 mg par jour sur la fréquence mensuelle des crises migraineuses est inversée. La population étudiée a été définie sur base de critères diagnostiques (critères IHS) bien établis mais les critères d’exclusion multiples ont banni une partie des patients qui pourraient bénéficier d’un traitement de fond de la migraine, dont les cas plus difficiles. Il faut également souligner une implication importante, dans cette étude, de la firme productrice du médicament.

Réponse clinique variable et limitée

Une proportion importante de patients inclus n’a pas terminé l’étude: 48% dans le groupe placebo, 51% dans le groupe topiramate 50 mg par jour, 48% dans le groupe topiramate 100 mg par jour et 42% dans le groupe topiramate 200 mg par jour. De ce fait, la taille d’échantillon calculée (122) pour l’analyse statistique avec une puissance statistique est la probabilité que l’hypothèse nulle soit rejetée dans une étude et que cette dernière puisse donc mettre en évidence une association réellement existante. La puissance est déterminée par différents facteurs parmi lesquels, la fréquence de la maladie étudiée (prévalence), la taille de l’effet du traitement, le protocole de l’étude et la taille de l’échantillon. Lors de l’instauration de l’étude, les chercheurs optent pour une certaine puissance en fonction de laquelle l’importance de l’échantillon est déterminée. Une puissance statistique de 80% est généralement considérée comme le minimum exigible. Ce qui signifie qu’il existe 80% de chance que l’étude puisse mettre un effet en évidence.">puissance suffisante n’a pu être atteinte que dans un des 4 groupes (topiramate 100 mg par jour). La raison principale de l’arrêt prématuré de l’étude était le manque d’efficacité avec le placebo (18%, comparé à 13%, 9% et 10% respectivement pour le topiramate 50, 100 et 200 mg par jour) et la présence d’effets indésirables avec le topiramate (17%, 27% et 21% respectivement dans les groupes 50, 100 et 200 mg par jour, comparée à 12% avec le placebo). Les analyses ont été réalisées en intention de traiter, incluant donc les patients ayant quitté l’étude, considérés comme n'ayant montré "aucune réponse".

Si la réduction de la fréquence moyenne des crises de migraine obtenue avec le topiramate 100 mg par jour et 200 mg par jour est significativement plus importante que celle obtenue avec le placebo, la différence ne représente qu’une crise évitée sur un nombre moyen d’environ 5,5 crises par mois. De plus, l’écart-type est important, ce qui indique une importante dispersion des résultats dans les différents groupes.

La proportion de patients répondeurs est significativement supérieure dans les trois groupes topiramate (39% à 50 mg par jour, 49% à 100 mg par jour et 47% à 200 mg par jour) comparés au groupe placebo (23%). Notons toutefois qu’environ un patient sur quatre dans le groupe placebo a vu la fréquence moyenne des crises de migraine diminuer d’au moins 50%, comparé à environ un patient sur deux dans les groupes topiramate 100 mg par jour et 200 mg par jour.

Défaut d'études comparatives

Il n’existe aucune étude publiée comparant l’efficacité du topiramate à celle d’autres médicaments utilisés dans le traitement de fond de la migraine. Les possibilités de comparaison indirecte avec les différents médicaments utilisés dans cette indication sont limitées du fait des différences entre les études en ce qui concerne la méthodologie et les paramètres d’efficacité retenus. Il n'existe que peu d'études comparatives entre les différents traitements, mais aucune comportant le topiramate. Les contre-indications et précautions particulières recommandées dans les notices scientifiques du topiramate et des autres médicaments utilisés dans le traitement de fond de la migraine sont différentes. De ce fait, le topiramate pourrait constituer pour certains patients une alternative thérapeutique supplémentaire dans le traitement préventif de la migraine en cas de contre-indication aux autres médicaments.

Conclusion

Cette étude contrôlée versus placebo, montre l'efficacité du topiramate dans la prévention des crises de migraine. En l'absence d'études comparatives avec d'autres traitements préventifs, il n’est pas encore évident que le topiramate ait une place dans le traitement de fond de la migraine.

Références

1. Goadsby P, Lipton R, Ferrari M. Migraine – Current understanding and treatment. N Engl J Med 2002;346:257-70.
2. Flunarizine et traitement de fond de la migraine. Rev Prescr 1993;13:446-8.
3. ANAES. Recommandations pour la pratique clinique. Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l'adulte et chez l'enfant: Aspects cliniques et économiques.Tome 1: prise en charge diagnostique. ANAES, octobre 2002.